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Niedrig dosiertes Interleukin-2 bei Patienten mit stabiler ischämischer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom (LILACS)

10. September 2021 aktualisiert von: Joseph Cheriyan, MD, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Der Schwerpunkt der Behandlung des akuten Koronarsyndroms (ACS) liegt auf der Wiederherstellung und Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit von Gefäßen nach einer koronaren Plaquestörung durch den Einsatz von Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien. Trotz Fortschritten in der Behandlung birgt ACS immer noch ein hohes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko, sodass künftige Behandlungen wahrscheinlich auf andere Wege abzielen werden.

Aktuelle Studien weisen darauf hin, dass CD4+-T-Zellen und insbesondere Treg-Zellen wichtig für die Kontrolle postischämischer Immunantworten und die Förderung der Myokardheilung sind. Die Forscher gehen daher davon aus, dass die Expansion von Treg-Zellen bei Patienten mit ACS die Aktivierung der Immunantwort dämpft und sowohl die Plaque- als auch die Myokardheilung fördert. Die Forscher gehen davon aus, dass dies durch die subkutane Verabreichung niedriger Dosen von Interleukin-2 (IL-2) erreicht werden kann. Die IL-2-Supplementierung scheint eine attraktive therapeutische Option zu sein, die eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung, Expansion, dem Überleben und der Unterdrückungsfunktion von Treg-Zellen spielt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

In dieser Phase-I/II-Studie wird die Sicherheit von niedrig dosiertem IL-2 bei Herz-Kreislauf-Patienten, bei denen es derzeit kontraindiziert ist, sorgfältig untersucht. Die geplanten Dosen werden den Studienpatienten einmal täglich über einen Zeitraum von fünf Tagen als subkutane Injektionen verabreicht [i) Teil A: Wiederholte Dosen werden im Bereich von 0,3 x 10^6 IU bis zu einem Maximum von 3,0 x 10^6 IU verabreicht (insgesamt 25 abgeschlossene Patienten in 5 Gruppen: 3:2 Randomisierung IL-2:Placebo) ii) Teil B: Wiederholte Dosen werden in Dosen verabreicht, die die in Teil A verwendete Höchstdosis nicht überschreiten (insgesamt 32 abgeschlossene Patienten in 4 Gruppen). : 6:2 Randomisierung IL-2:Placebo)].

Diese Dosen wurden auf der Grundlage von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten aus veröffentlichten klinischen Studien ausgewählt. In den ausgewerteten IL-2-Studien mit niedriger Dosierung kam es in allen Studien zu einer geringen Rate an unerwünschten Ereignissen (UE), wobei die am häufigsten berichteten UE Reaktionen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Fieber, Übelkeit und Erbrechen waren. In einer GVHD-Risikostudie (Graft-versus-Host-Krankheit) wurde ein geringer Prozentsatz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) erfasst. Zu diesen SAEs gehörten Blutungen (ZNS), Anorexie und Infektionen (Kolitis).

Der experimentelle und klinische Hintergrund der niedrig dosierten IL-2-Therapie legt einen potenziellen klinischen Nutzen der Treg-Zellexpansion bei Patienten mit ACS nahe. Die Verabreichung niedriger IL-2-Dosen in verschiedenen klinischen Situationen scheint sicher und bemerkenswert wirksam bei der Förderung der selektiven Expansion von Treg-Zellen mit erhaltener Unterdrückungsfunktion zu sein. Dies ist die erste Studie, die den Wirkungsmechanismus der IL-2-Therapie bei Herz-Kreislauf-Patienten untersucht. Ziel von Teil A dieser klinischen Studie ist die Bewertung der Sicherheit von niedrig dosiertem IL-2 sowie der Nachweis des Wirkmechanismus bei Patienten mit stabiler ischämischer Herzkrankheit. Teil B zielt darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit sowie den Treg-Anstieg infolge dieser Arzneimittelergänzung bei ACS zu bewerten.

Die Forscher gehen davon aus, dass niedrige IL-2-Dosen bei Patienten mit ACS die Treg-Anzahl und -Funktion erhöhen und letztendlich die Plaque-Stabilisierung und Myokardheilung fördern können (dies wird in zukünftigen Studien weiter untersucht). In diesem Zusammenhang kann es die Genesung des Patienten verbessern und das Auftreten/Wiederauftreten schwerwiegender klinischer Ereignisse begrenzen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

41

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
    • Cambridgeshire
      • Cambridge, Cambridgeshire, Vereinigtes Königreich, CB20QQ
        • Addenbrooke's Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 85 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Teil A

Einschlusskriterien:

  • Alter 18-75 Jahre inklusive
  • Vorgeschichte (≥ 6 Monate ab dem geplanten ersten Tag der Dosierung) einer koronaren Herzkrankheit
  • Keine Vorgeschichte kürzlicher Einweisungen (< 6 Monate nach dem geplanten ersten Tag der Dosierung) wegen eines instabilen kardiovaskulären Ereignisses, z. B. MI (Myokardinfarkt), instabile Angina pectoris, ACS
  • Schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie

Teil A

Ausschlusskriterien:

  • Aktuelle Präsentation mit kardiogenem Schock (systolischer Blutdruck <80 mm Hg, keine Reaktion auf Flüssigkeiten oder Notwendigkeit von Katecholaminen), schwerer Herzinsuffizienz und/oder Lungenödem
  • Bekannte aktive Blutung oder Blutungsdiathese
  • Bekannte aktive Infektion, die eine Antibiotikabehandlung erfordert
  • Schwere hämatologische Anomalien (Hämatokrit <30 % UND Thrombozytenzahl <100 × 10^3/μL UND Anzahl weißer Blutkörperchen <3,3 × 10^3/μL)
  • Bekannte bösartige Erkrankungen, die eine aktive Behandlung oder Nachsorge erfordern (Patienten mit aktuellem oder früherem lokalisiertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut sind jedoch nicht von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.)
  • Bekannte Herzinsuffizienz mit eingeschränkter LV-Funktion: echokardiographischer Befund einer LV-EF < 45 %
  • Hypotonie (systolischer Blutdruck <100 mm Hg, DBP <50 mmHg) beim Screening
  • Unkontrollierte Hypertonie (>160/100 mmHg) beim Screening
  • Anamnese einer rezidivierenden Synkope (elektrokardiographische Anamnese, die auf eine Arrhythmie-Synkope hindeutet (z. B. bifaszikulärer Block, Sinusbradykardie < 40 Schläge pro Minute ohne Sinusblock oder Medikamente, vorerregter QRS-Komplex, abnormales QT-Intervall, ST-Strecken-Hebung in den Ableitungen V1 bis V3 [Brugada-Syndrom], negative T-Welle in den rechten präkordialen Ableitungen und Epsilon-Welle [arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie/Kardiomyopathie]))
  • Bekanntes Leberversagen oder abnormale LFTs zu Studienbeginn (ALT > 2 x ULN).
  • Erhöhte Gesamtbilirubinspiegel (TBL > 1,5 x ULN) und alkalische Phosphatase, ALP (ALP > 1,5 x ULN) zu Studienbeginn
  • Akute Nierenschädigung oder chronische Nierenerkrankung im Stadium > 3B (eGFR < 45)
  • Atemstillstand
  • Vorgeschichte eines medikamenteninduzierten Stevens-Johnson-Syndroms, einer Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), einer toxischen epidermalen Nekrolyse oder einer Kontrastmittelallergie (die eine Steroidbehandlung erfordert)
  • Vorgeschichte wiederkehrender epileptischer Anfälle in den letzten 4 Jahren; Wiederkehrende oder schwer kontrollierbare Anfälle, Koma oder toxische Psychose, die >48 Stunden andauern
  • Bei bekanntem Diabetes, unkontrollierter Diabetes, definiert als HbA1c > 64 mmol/mol
  • Durchschnittliches korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 450 ms unter Verwendung der Bazett-Formel unter Verwendung dreifacher EKGs (oder > 480 ms bei Schenkelblock)
  • Bekannte chronisch aktive Hepatitis (B oder C)
  • Bekannte HIV-Infektion
  • Aktuelle Infektion, möglicherweise im Zusammenhang mit einer kürzlich erfolgten oder laufenden immunsuppressiven Behandlung
  • Bekannte Autoimmunerkrankung, die eine aktive immunsuppressive Therapie erfordert
  • Geschichte der Organtransplantation
  • Jede orale oder intravenöse immunsuppressive Behandlung, einschließlich Prednisolon, Hydrocortison oder krankheitsmodifizierende Arzneimittel wie Azathioprin, Interferon-alpha, Cyclophosphamid oder Mycophenolat. [Andere immunsuppressive Therapien sollten mit PI besprochen werden. Inhalative oder topische Steroide sind zulässig.]
  • Bekannte Schwangerschaft bei Screening oder Besuch 2 (falls zutreffend)
  • Laufende Stillzeit
  • Unfähigkeit, die Testverfahren einzuhalten
  • Aktuelle Teilnahme an der aktiven Dosierungsphase anderer interventioneller klinischer Studien
  • Kontraindikation für eine IL-2-Behandlung oder Überempfindlichkeit gegen IL-2 oder einen seiner Hilfsstoffe
  • Unwilligkeit oder Unfähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme abzugeben
  • Bekannte Hyper- oder Hypothyreose
  • Jegliche Krankengeschichte oder klinisch relevante Anomalie, die nach Ansicht des Hauptermittlers/Delegierten und/oder des medizinischen Monitors den Patienten aufgrund von Sicherheitsbedenken von der Aufnahme ausgeschlossen macht

Teil B

Einschlusskriterien:

  • Alter 18-85 Jahre inklusive
  • Derzeitige Aufnahme (mindestens bei einem Screening-Besuch) mit einem akuten Koronarsyndrom (Myokardinfarkt ohne ST-Hebung, d. h. NSTEMI oder instabile Angina pectoris) mit Symptomen einer Myokardischämie, die 10 Minuten oder länger anhalten, bei ruhendem Patienten oder bei minimaler Anstrengung plus entweder erhöhte TnI-Werte bei Aufnahme oder dynamische Veränderungen im EKG (neue ST-T-Veränderungen) oder T-Wellen-Inversion
  • Bereitschaft zur Verabreichung innerhalb von 8 Tagen ab dem ersten Datum der aktuellen Aufnahme wegen ACS
  • Schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie

Teil B

Ausschlusskriterien:

  • ST-Hebungs-Myokardinfarkt (Herzinfarkt) bei dieser Aufnahme.
  • Aktuelle Präsentation mit kardiogenem Schock (systolischer Blutdruck <80 mm Hg, keine Reaktion auf Flüssigkeiten oder Notwendigkeit von Katecholaminen), elektrischer Instabilität, schwerer Herzinsuffizienz und/oder Lungenödem
  • Bekannte aktive Blutung oder Blutungsdiathese
  • Bekannte aktive Infektion, die eine Antibiotikabehandlung erfordert
  • Schwere hämatologische Anomalien (Hämatokrit <30 % UND Thrombozytenzahl <100 × 10^3/μL, weißes Blut UND Zellzahl <3,3 × 10^3/μL)
  • Bekannte bösartige Erkrankungen, die eine aktive Behandlung oder Nachsorge erfordern (Patienten mit aktuellem oder früherem lokalisiertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut sind jedoch nicht von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen.)
  • Bekannte Herzinsuffizienz mit eingeschränkter LV-Funktion: echokardiographischer Befund einer LV-EF < 35 %
  • Hypotonie (systolischer Blutdruck (SBP) <100 mm Hg, DBP <50 mmHg) beim Screening
  • Unkontrollierte Hypertonie (>160/100 mmHg) beim Screening
  • Anamnese einer wiederkehrenden Synkope (elektrokardiographische Anamnese, die auf eine Arrhythmie-Synkope hindeutet (z. B. bifaszikuläre Blockade, Sinusbradykardie < 40 Schläge pro Minute ohne Sinusblockade oder Medikamente, vorerregter QRS-Komplex, abnormales QT-Intervall, ST-Strecken-Hebung, Ableitungen V1 bis V3 [ Brugada-Syndrom], negative T-Welle in rechten präkordialen Ableitungen und Epsilon-Welle [arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie/Kardiomyopathie]))
  • Bekanntes Leberversagen oder abnormale LFTs zu Studienbeginn (ALT > 2 x ULN).
  • Erhöhte Gesamtbilirubinspiegel (TBL > 1,5 x ULN) und alkalische Phosphatase, ALP (ALP > 1,5 x ULN) zu Studienbeginn
  • Nierenfunktionsstörung beim Screening (Kreatinin-Clearance [Cockcroft-Gault] <45 ml/min)
  • Akuter Atemstillstand
  • Vorgeschichte eines medikamenteninduzierten Stevens-Johnson-Syndroms, einer Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), einer toxischen epidermalen Nekrolyse oder einer Kontrastmittelallergie (die eine Steroidbehandlung erfordert)
  • Vorgeschichte wiederkehrender epileptischer Anfälle in den letzten 4 Jahren; Wiederkehrende oder schwer kontrollierbare Anfälle, Koma oder toxische Psychose, die >48 Stunden andauern
  • Durchschnittliches korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 450 ms unter Verwendung der Bazett-Formel unter Verwendung dreifacher EKGs (oder > 480 ms bei Schenkelblock)
  • Bekannte chronisch aktive Hepatitis (B oder C)
  • Bekannte HIV-Infektion
  • Aktuelle Infektion, möglicherweise im Zusammenhang mit einer kürzlich erfolgten oder laufenden immunsuppressiven Behandlung
  • Bekannte Autoimmunerkrankung, die eine aktive immunsuppressive Therapie erfordert
  • Geschichte der Organtransplantation
  • Jede orale oder intravenöse immunsuppressive Behandlung, einschließlich Prednisolon, Hydrocortison oder krankheitsmodifizierende Medikamente wie Azathioprin, Interferon-alpha, Cyclophosphamid oder Mycophenolat. [Andere immunsuppressive Therapien sollten mit PI besprochen werden. Inhalative oder topische Steroide sind zulässig.]
  • Bekannte Schwangerschaft beim Screening (falls zutreffend)
  • Laufende Stillzeit
  • Unfähigkeit, die Testverfahren einzuhalten
  • Aktuelle Teilnahme an der aktiven Dosierungsphase anderer interventioneller klinischer Studien
  • Kontraindikation für eine IL-2-Behandlung oder Überempfindlichkeit gegen IL-2 oder einen seiner Hilfsstoffe
  • Unwilligkeit oder Unfähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme abzugeben
  • Bekannte Hyper- oder Hypothyreose
  • Jegliche Krankengeschichte oder klinisch relevante Anomalie, die nach Ansicht des Hauptermittlers/Delegierten und/oder des medizinischen Monitors den Patienten aufgrund von Sicherheitsbedenken von der Aufnahme ausgeschlossen macht

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Teil A
Proleukin/Placebo bei Patienten mit stabiler ischämischer Herzkrankheit
Arzneimittel: Proleukin
Die Patienten werden während des Versuchs an fünf aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich mit subkutanen Injektionen von IL-2 (Bereich 0,3 x 10^6 - 3,0 x 10^6 IE) oder Placebo behandelt. Eine maximale Dosis von 3,0 x 10^6 IE beträgt pro Tag erlaubt.
Arzneimittel: Placebo-Injektion
Dextrose 5 %
Experimental: Teil B
Proleukin/Placebo bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom
Arzneimittel: Proleukin
Die Patienten werden während des Versuchs an fünf aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich mit subkutanen Injektionen von IL-2 (Bereich 0,3 x 10^6 - 3,0 x 10^6 IE) oder Placebo behandelt. Eine maximale Dosis von 3,0 x 10^6 IE beträgt pro Tag erlaubt.
Arzneimittel: Placebo-Injektion
Dextrose 5 %

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Teil A – Bestimmung der IL-2-Sicherheits- und Verträglichkeitsparameter
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 24 Tage
Biochemie, Hämatologie, EKGs und unerwünschte Ereignisse werden während der gesamten Studie überprüft
Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 24 Tage
Teil B – Veränderung der mittleren zirkulierenden Treg-Spiegel (Prozentsatz der regulatorischen CD4+-T-Zellen, definiert als CD3+-, CD4+-, CD25high- und CD127low-Zellen innerhalb des CD3+- und CD4+-T-Zelltors) nach der Behandlung mit IL-2.
Zeitfenster: Gemessen an den Tagen 1 und 6
Die prozentuale Veränderung der regulatorischen CD4+-T-Zellen wird nach der Behandlung mit IL-2 überprüft.
Gemessen an den Tagen 1 und 6
Teil B – Bestimmung der Sicherheits- und Verträglichkeitsparameter von IL-2
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 24 Tage
Biochemie, Hämatologie, EKGs und unerwünschte Ereignisse werden überprüft
Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 24 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Teil B – Veränderungen der zirkulierenden Herzbiomarker (einschließlich hs-CRP, IL-6, TnI, BNP)
Zeitfenster: Gemessen an den Tagen 1, 6 und zwischen den Tagen 10 und 24
Zirkulierende kardiale Biomarker (einschließlich hs-CRP, IL-6, TnI, BNP)
Gemessen an den Tagen 1, 6 und zwischen den Tagen 10 und 24
Teil B – Veränderung der Lymphozyten-Untergruppen
Zeitfenster: Gemessen an den Tagen 1 und 6
Veränderung der Lymphozyten-Untergruppen
Gemessen an den Tagen 1 und 6
Teil B – Pharmakokinetische Analyse der IL-2-Spiegel
Zeitfenster: Gemessen an den Tagen 1 und 6
PK-Analyse von IL-2
Gemessen an den Tagen 1 und 6

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Mitarbeiter

University of Cambridge

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

11. Mai 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

21. Februar 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

21. Februar 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. März 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. April 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

14. April 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. September 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. September 2021

Zuletzt verifiziert

1. September 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • LILACS (A093371)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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UNENTSCHIEDEN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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