Une étude comparant l'ASP2215 à la chimiothérapie de sauvetage chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire avec mutation FLT3

Expérimental: Giltéritinib

Les participants ont reçu 120 milligrammes (mg) de giltéritinib (3 comprimés de 40 mg) par voie orale, une fois par jour en cycles continus de 28 jours jusqu'à ce que les critères d'arrêt du traitement soient remplis. Les participants qui répondaient aux critères d'arrêt du traitement sont entrés dans la période de suivi à long terme. Les participants sont restés dans la période de suivi à long terme jusqu'à 3 ans à compter de la fin de la visite de traitement du participant ou jusqu'à l'arrêt de l'étude.

Médicament: Giltéritinib

Comprimé administré par voie orale une fois par jour.

Autres noms:

• ASP2215

Comparateur actif: Chimiothérapie de sauvetage

Les participants ont reçu une chimiothérapie de sauvetage en cycles continus de 28 jours selon les directives institutionnelles : LoDAC : 20 mg de cytarabine deux fois par jour SC/IV pendant 10 jours. MEC : mitoxantrone 6 milligrammes par mètre carré (mg/m^2)/jour IV pendant 5 jours (jours 1 à 5), étoposide 100 mg/m^2/jour IV pendant 5 jours (jours 1 à 5), cytarabine 1000 mg/ m^2/jour IV pendant 5 jours (jours 1 à 5). DRAPEAU : facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) 300 microgrammes par mètre carré (μg/m^2) par jour SC/IV pendant 5 jours (jours 1 à 5), fludarabine 30 mg/m^2/jour IV pendant 5 jours (jours 2 à 6), cytarabine 2000 mg/m^2/jour IV pendant 5 jours (jours 2 à 6). Les participants répondant aux critères d'arrêt du traitement ont été suivis à long terme, jusqu'à 3 ans à compter de la fin de la visite de traitement/jusqu'à l'arrêt de l'étude. Sur la base des résultats de l'analyse intermédiaire, à la discrétion des enquêteurs, les participants à la période de traitement avaient la possibilité de participer à une extension croisée pour recevoir 120 mg de giltéritinib, par voie orale, une fois par jour en cycles continus de 28 jours jusqu'à l'arrêt du traitement.

Médicament: Cytarabine

Une à deux fois par jour Par voie intraveineuse (IV)/sous-cutanée (SC).

Médicament: Mitoxantrone

Injection IV une fois par jour.

Médicament: Étoposide

Injection IV une fois par jour.

Médicament: G-CSF

Une injection IV/SC une fois par jour.

Médicament: Fludarabine

Injection IV une fois par jour.

Survie globale (OS)

La SG a été définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du décès, quelle qu'en soit la cause. Les participants qui étaient encore en vie ou perdus de vue ont été censurés au moment où leur vie a été connue pour la dernière fois. Les estimations de Kaplan-Meier (KM) ont été utilisées pour l'analyse.

Survie sans événement (EFS)

EFS : temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la rechute documentée, de l'échec du traitement, du décès, de la rechute du traitement signalée ou du nouveau début du traitement contre la LMA, selon la première éventualité, y compris les données de suivi à long terme. L'estimation KM a été utilisée pour l'analyse.

La rechute a été définie comme la documentation de l'un des événements suivants :

• Explosions de la moelle osseuse (BM) ≥ 5 % (non attribuables à la régénération de la BM)
• Réapparition ou nouvelle apparition d'une leucémie extramédullaire
• Réapparition d'un nombre important de blastes périphériques

Échec du traitement : l'échec du traitement a été défini comme un participant qui met fin au traitement sans avoir eu de réponse préalable de RC, CR avec récupération plaquettaire incomplète (CRp) et CR avec récupération hématologique incomplète (CRi).

Taux de rémission complète (CR)

Le pourcentage de participants atteints de CR a été signalé. CR : état morphologiquement exempt de leucémie, avec nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1x10^9 par litre (1x10^9/L), nombre de plaquettes ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec <5 % de blastes. Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et aucune preuve de leucémie extramédullaire ou de bâtonnets d'Auer n'était nécessaire.

Durée de la RC

Durée de la RC : temps écoulé entre la date d'obtention de la première RC et la date de la première rechute documentée pour les participants ayant atteint la RC. L'estimation KM a été utilisée pour l'analyse.

CR : état morphologiquement indemne de leucémie, avec ANC > 1x10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec < 5 % de blastes. Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et ne présentaient aucun signe de leucémie extramédullaire.

La rechute a été définie comme la documentation de l'un des événements suivants :

• Explosions de BM ≥ 5 % (non attribuables à la régénération de BM)
• Réapparition ou nouvelle apparition d'une leucémie extramédullaire
• Réapparition d'un nombre important de blastes périphériques

Durée de la rémission complète composite (CRc)

Durée du CRc : délai entre la date d'obtention du premier CRc et la date de la première rechute documentée pour les participants ayant atteint le CRc. L'estimation KM a été utilisée pour l'analyse.

CRc : taux de toutes les rémissions complètes et incomplètes [CR + CRp + CRi]. CR : état morphologiquement indemne de leucémie, avec ANC > 1x10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec <5 % de blastes. Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et ne présentaient aucun signe de leucémie extramédullaire.

CRp : répond à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération plaquettaire incomplète (< 100 x 10^9/L). CRi : répondait à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération hématologique incomplète avec neutropénie résiduelle < 1 x 10^9/L avec ou sans récupération complète des plaquettes.

Rechute : blastes de BM ≥ 5 %, réapparition ou nouvelle apparition d'une leucémie extramédullaire, réapparition d'un nombre significatif de blastes périphériques.

Durée de la RC/rémission complète avec récupération hématologique partielle (CRh)

Durée de la CR/CRh : délai entre la date d'obtention de la première CR/CRh et la date de la première rechute documentée pour les participants ayant atteint la CR/CRh. L'estimation KM a été utilisée pour l'analyse.

CR : état morphologiquement indemne de leucémie, avec ANC > 1x10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec <5 % de blastes. Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et ne présentaient aucun signe de leucémie extramédullaire.

La CRh a été définie comme une affection lors de la visite post-référence, présentant des blastes médullaires < 5 %, une récupération hématologique partielle, un ANC ≥ 0,5x10^9/L et des plaquettes ≥ 50x10^9/L, aucun signe de leucémie extramédullaire et ne peut pas être classée comme CR. Le nombre de blastes dans le sang périphérique était ≤ 2 %.

Rechute : blastes de BM ≥ 5 %, réapparition ou nouvelle apparition d'une leucémie extramédullaire, réapparition d'un nombre significatif de blastes périphériques.

Durée de réponse (DOR)

DOR : délai entre la date du premier CRc (CR+CRp+CRi)/PR jusqu'à la date de la première rechute documentée pour les participants ayant atteint un CRc ou un PR. Estimation KM utilisée pour l’analyse.

CR : état morphologiquement indemne de leucémie, avec ANC > 1x10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec <5 % de blastes. Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et ne présentaient aucun signe de leucémie extramédullaire.

CRp : répond à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération plaquettaire incomplète (< 100 x 10^9/L). CRi : répondait à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération hématologique incomplète avec neutropénie résiduelle < 1 x 10^9/L avec ou sans récupération complète des plaquettes.

PR : état avec régénération de cellules hématopoïétiques normales dans la BM, pas d'explosions détectables, diminution ≥ 50 % des blastes dans l'aspiration de BM et blastes totaux de BM de 5 à 25 %.

Rechute : blastes de BM ≥ 5 %, réapparition ou nouvelle apparition d'une leucémie extramédullaire, réapparition d'un nombre significatif de blastes périphériques et augmentation du pourcentage de blastes dans l'aspiration de BM à > 25 %.

Taux CR/CRh

Le pourcentage de participants atteints de CR/CRh a été signalé. CR : état morphologiquement indemne de leucémie, avec ANC > 1x10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec <5 % de blastes. Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et ne présentaient aucun signe de leucémie extramédullaire.

La CRh a été définie comme une affection lors de la visite post-inclusion, présentant des blastes médullaires < 5 %, une récupération hématologique partielle, un ANC ≥ 0,5x10^9/L et des plaquettes ≥ 50x10^9/L, aucun signe de leucémie extramédullaire et pourrait être classée comme CR. Le nombre de blastes dans le sang périphérique était ≤ 2 %.

Meilleur taux de réponse

Défini comme le pourcentage de participants avec CR, CRp, CRi, PR, aucune réponse (NR) et non estimable (NE). CR : état morphologiquement exempt de leucémie, avec ANC> 1x10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec < 5 % de blastes. Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et ne présentaient aucun signe de leucémie extramédullaire. CRp : répond à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération plaquettaire incomplète (<100x10^9/L). CRi : répondait à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération hématologique incomplète avec neutropénie résiduelle < 1 x 10^9/L avec/sans récupération complète des plaquettes. PR : état avec régénération de cellules hématopoïétiques normales dans la BM, pas d'explosions détectables, diminution ≥ 50 % des blastes dans l'aspiration de BM et blastes totaux de BM de 5 à 25 %. <=5 % d'explosions de BM si des bâtonnets d'Auer sont présents, aucun signe de leucémie extramédullaire. Non estimable (NE) : aucune valeur de BM évaluée/aucune valeur de myéloblaste, aucune valeur de souffle provenant du sang périphérique ou ≤ 2 %, et aucune leucémie extramédullaire. Aucune réponse (NR) : réponse non classée comme CR, CRp, CRi, PR ou NE.

Survie aux frais de leucémie (LFS)

LFS : délai entre la date du premier CRc (CR+CRp+CRi) jusqu'à la date de rechute ou de décès documenté pour les participants ayant atteint un CRc.

CR : état morphologiquement indemne de leucémie, avec ANC > 1x10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec < 5 % de blastes. Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et ne présentaient aucun signe de leucémie extramédullaire.

CRp : répond à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération plaquettaire incomplète (< 100 x 10^9/L). CRi : répondait à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération hématologique incomplète avec neutropénie résiduelle < 1 x 10^9/L avec ou sans récupération complète des plaquettes.

Rechute : blastes de BM ≥ 5 %, réapparition ou nouvelle apparition d'une leucémie extramédullaire, réapparition d'un nombre significatif de blastes périphériques.

Rémission complète composite (CRc)

Le pourcentage de participants atteints de CRc (CR+CRp+CRi) a été rapporté. CR : état morphologiquement indemne de leucémie, avec ANC > 1x10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec <5 % de blastes. Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et ne présentaient aucun signe de leucémie extramédullaire.

CRp : répond à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération plaquettaire incomplète (< 100 x 10^9/L). CRi : répondait à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération hématologique incomplète avec neutropénie résiduelle < 1 x 10^9/L avec ou sans récupération complète des plaquettes.

Il est temps de passer au CRc

Le délai avant CRc (TTCRc) a été défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du premier CRc.

CRc : taux de toutes les rémissions complètes et incomplètes (CR + CRp + Cri) CR : état morphologiquement sans leucémie, avec ANC > 1x10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec <5 % de blastes . Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et ne présentaient aucun signe de leucémie extramédullaire.

CRp : répond à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération plaquettaire incomplète (< 100 x 10^9/L). CRi : répondait à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération hématologique incomplète avec neutropénie résiduelle < 1 x 10^9/L avec ou sans récupération complète des plaquettes.

Il est temps de CR

Le délai d'obtention d'une RC (TTCR) a été défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première RC.

CR : état morphologiquement indemne de leucémie, avec ANC > 1x10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec < 5 % de blastes. Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et ne présentaient aucun signe de leucémie extramédullaire.

Délai de réponse

Le délai de réponse (TTR) a été défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première réponse (CRc ou PR).

CRc : taux de toutes les rémissions complètes et incomplètes (CR + CRp + Cri) CR : état morphologiquement sans leucémie, avec ANC > 1x10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec <5 % de blastes . Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et ne présentaient aucun signe de leucémie extramédullaire.

CRp : répond à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération plaquettaire incomplète (< 100 x 10^9/L). CRi : répondait à tous les critères de RC, à l'exception d'une récupération hématologique incomplète avec neutropénie résiduelle < 1 x 10^9/L avec ou sans récupération complète des plaquettes.

PR : état avec régénération de cellules hématopoïétiques normales dans la BM, pas d'explosions détectables, diminution ≥ 50 % des blastes dans l'aspiration de BM et blastes totaux de BM de 5 à 25 %.

Temps jusqu’à CR/CRh

Le délai avant CR/CRh (TTCRCRh) a été défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du premier CR/CRh.

CR : état morphologiquement indemne de leucémie, avec ANC > 1x10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100x10^9/L et différentiel médullaire normal avec <5 % de blastes. Ils étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes et ne présentaient aucun signe de leucémie extramédullaire.

La CRh a été définie comme une affection lors de la visite post-référence, présentant des blastes médullaires < 5 %, une récupération hématologique partielle, un ANC ≥ 0,5x10^9/L et des plaquettes ≥ 50x10^9/L, aucun signe de leucémie extramédullaire et ne peut pas être classée comme CR. Le nombre de blastes dans le sang périphérique était ≤ 2 %.

Pourcentage de participants avec conversion transfusionnelle et maintien de la transfusion

Taux de conversion transfusionnelle : pourcentage de participants dépendants des transfusions au cours de la période de référence mais devenus indépendants des transfusions après la période de référence, divisé par le nombre total de participants qui étaient dépendants des transfusions au cours de la période de référence.

Taux d'entretien transfusionnel : pourcentage de participants indépendants des transfusions au cours de la période de référence et toujours restés indépendants des transfusions après la période de référence, divisé par le nombre total de participants qui étaient indépendants des transfusions au cours de la période de référence.

Statut transfusionnel de base : les participants ont été classés comme indépendants des transfusions s'il n'y avait pas de transfusion de globules rouges ou de plaquettes dans les 28 jours précédant la première dose et 28 jours après la première dose ; autrement classé comme dépendant des transfusions.

Statut transfusionnel après l'inclusion : les participants sous traitement ≥ 84 jours ont été classés comme indépendants des transfusions, s'ils ont passé 56 jours consécutifs sans transfusion de globules rouges ou de plaquettes ; autrement classé comme dépendant des transfusions

Pourcentage de participants avec un taux de transplantation

Le taux de transplantation est défini comme le pourcentage de participants subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pendant la période d'étude.

Changement par rapport à la ligne de base dans le bref inventaire de fatigue (BFI)

Le BFI est un outil de dépistage conçu pour évaluer la gravité et l'impact de la fatigue sur le fonctionnement quotidien des participants atteints de cancer pendant 24 heures. Il y a 9 éléments sur l'échelle. Les trois premières questions demandent aux participants d'évaluer leur fatigue sur une échelle de 0 (pas de fatigue) à 10 (aussi grave que vous pouvez l'imaginer), les scores plus élevés indiquant un pire résultat. Les six questions restantes demandent aux participants d'évaluer dans quelle mesure la fatigue a interféré avec leurs activités quotidiennes sur une échelle de 0 (n'interfère pas) à 10 (interfère complètement). Un score global de fatigue peut être obtenu en faisant la moyenne de tous les items du BFI, compris entre 0 et 10 ; un score de fatigue BFI plus élevé indique un pire résultat. Les scores globaux du BFI ont été calculés uniquement si au moins 5 des 9 items étaient répondus.

Nombre de participants présentant des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE)

Un EI a été défini comme tout événement médical indésirable chez un participant, temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament. Un EI peut donc être tout signe défavorable et involontaire (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie (nouveau ou exacerbé) temporairement associé à l'utilisation d'un médicament. TEAE a été défini comme un événement indésirable observé après le début de l’administration du médicament à l’étude.

Nombre de participants ayant obtenu des scores de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

L'échelle ECOG a été utilisée pour évaluer l'état de performance. Le nombre de participants pour chaque niveau a été indiqué.

Description de la note :

0 : Pleinement actif, capable de poursuivre sans restriction toutes les performances d’avant la maladie.

1. Limité aux activités physiquement intenses, mais ambulatoire et capable d'effectuer des travaux de nature légère ou sédentaire, par exemple des travaux légers, des travaux de bureau.
2. Ambulatoire et capable de prendre soin de lui-même, mais incapable d'effectuer des activités professionnelles. Pendant plus de 50 % des heures d'éveil.
3. Capable de prendre soin de soi seulement de manière limitée, confiné au lit ou au fauteuil pendant plus de 50 % des heures d'éveil.
4. Complètement désactivé. Ne peut pas prendre soin de lui-même. Totalement confiné au lit ou à la chaise.
5. Mort.

Pharmacocinétique (PK) du giltéritinib dans la cohorte PK chinoise : aire sous la courbe de concentration sur 24 heures (ASC24)

L'AUC24 a été dérivée des échantillons pharmacocinétiques collectés.

PK du giltéritinib dans la cohorte PK chinoise : concentration maximale (Cmax)

La Cmax a été dérivée des échantillons pharmacocinétiques collectés.

PK du giltéritinib : concentration minimale observée (Ctrough)

Ctrough a été dérivé des échantillons PK collectés.

PK du giltéritinib dans la cohorte PK chinoise : délai jusqu'à la concentration maximale (Tmax)

Le tmax a été dérivé des échantillons PK collectés.

Concentration minimale de giltéritinib

Les concentrations inférieures à la limite inférieure de quantification (0,5 ng/mL) ont été fixées à zéro.