Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire double dans le cancer du poumon non petit de stade PD-L1 positif (DICIPLE)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé :

   Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.

   Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement et aux tests de laboratoire.

2. NSCLC histologiquement prouvé (squameux ou non squameux)
3. Maladie de stade IV (M1, dont M1a atteinte pleurale) (8e classification TNM, UICC 2015)
4. ECOG PS < 1
5. Perte de poids < 10 % au cours des 3 derniers mois
6. Aucun traitement anticancéreux systémique antérieur (y compris les inhibiteurs de l'EGFR ou de l'ALK) n'a été administré comme traitement principal pour une maladie avancée ou métastatique.
7. Âge≥ 18 ans, <75 ans
8. Espérance de vie > 3 mois
9. Maladie tumorale mesurable par TDM ou IRM selon les critères RECIST 1.1
10. Échantillons tumoraux disponibles pour l'analyse centralisée d'immunohistochimie PD-L1
11. Contenu tumoral PD-L1 ≥ 1 % et < 50 % de cellules tumorales, tel qu'évalué localement par le centre investigateur

12. Fonctions biologiques adéquates :

    Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (Cockcroft ou MDRD ou CKD-epi) ; neutrophiles ≥ 1500/mm3 ; plaquettes ≥100 000/mm3 ; Hémoglobine ≥ 9g/dL ; enzymes hépatiques < 3x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN sauf pour les patients avec syndrome de Gilbert avéré (≤ 5 x LSN) ou patients avec métastases hépatiques (≤ 3,0 mg/dL)

13. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et sexuellement actives doivent utiliser une méthode de contraception efficace dans les 28 jours précédant la première dose et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de traitement. Les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.

    Pour les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP, une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant les 7 mois suivant la dernière dose.

    Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces. Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec de < 1 % lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement. Au minimum, les sujets doivent accepter l'utilisation de deux méthodes de contraception, une méthode étant très efficace et l'autre méthode étant soit très efficace, soit moins efficace.

14. Inclusion des patients validée par une réunion pluridisciplinaire.

Critère d'exclusion:

1. Cancer du poumon à petites cellules ou tumeurs à histologie mixte incluant une composante SCLC
2. Mutation tumorale connue activant l'EGFR (délétion LREA dans l'exon 19, mutations L858R ou L861X dans l'exon 21, mutation G719A/S dans l'exon 18) ou insertion dans l'exon 20 de HER (mutation tissulaire ou plasmatique du cfDNA).
3. Réarrangement connu du gène ALK ou ROS1 tel qu'évalué par immunohistochimie, séquençage FISH ou NGS
4. Cancer antérieur ou actif au cours des 5 dernières années (à l'exception du carcinome in situ traité du col de l'utérus ou du cancer basocellulaire de la peau). Les patients ayant un antécédent d'adénocarcinome de la prostate dans les 5 dernières années pourraient être inclus en cas de cancer localisé de la prostate, avec de bons facteurs pronostiques selon la classification d'Amico (≤ T2a et Score de Gleason ≤ 6 et PSA (ng/ml) ≤ 10) , à condition qu'ils aient été traités de manière curative (chirurgie ou radiothérapie, sans aucune chimiothérapie)
5. Syndrome de la veine cave supérieure (SVC) persistant après pose d'un stent SVC
6. Radiothérapie thoracique nécessaire au début du traitement tumoral, sauf radiothérapie palliative osseuse sur une métastase douloureuse ou compressive, en respectant un délai de 4 semaines entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement d'induction par immunothérapie
7. Métastases cérébrales symptomatiques non traitées (sans radiothérapie cérébrale totale antérieure ou radiothérapie cérébrale ablative stéréotaxique ou sans résection chirurgicale). Un délai d'au moins 4 semaines entre la fin de la radiothérapie et le début du traitement d'induction par immunothérapie doit être respecté. Les métastases cérébrales asymptomatiques, ne nécessitant pas de corticoïdes supérieurs à 10 mg d'équivalent prednisone par jour ou de perfusions de mannitol, sans évolution à l'IRM cérébrale ou au scanner au cours du mois précédent sont autorisées.
8. Antécédent d'immunodéficience primaire antérieure, transplantation d'organe nécessitant un traitement immunosuppresseur, tout médicament immunosuppresseur dans les 28 jours précédant la date de randomisation, ou antécédent de toxicité sévère (grade 3/4) par mécanisme immunitaire lié à un autre traitement d'immunothérapie.
9. Traitement systémique par corticostéroïdes à une dose supérieure à 10 mg d'équivalent prednisone par jour, dans les 14 jours précédant le début de l'induction de l'immunothérapie. Les corticostéroïdes inhalés, nasaux ou topiques sont autorisés.
10. Antécédents de maladie auto-immune active, y compris polyarthrite rhumatoïde, lupus, maladie de Wegener. Les patients atteints de diabète de type I, ou d'hypothyroïdie, ou d'une maladie immuno-cutanée (vitiligo, psoriasis, alopécie) ne nécessitant aucun traitement systémique immunosuppresseur, sont autorisés à être inclus.
11. Maladie intestinale inflammatoire active (diverticulose, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, maladie coeliaque) ou toute maladie intestinale chronique grave avec diarrhée non contrôlée
12. Infection active non contrôlée dont tuberculose, hépatite virale aiguë connue B et C selon les tests sérologiques. Les patients présentant des séquelles sérologiques d'hépatite virale guérie sont autorisés à être inclus.
13. Infection par le VIH connue
14. Vaccin vivant atténué reçu dans les 30 jours précédents
15. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 ou Anti-CTLA4
16. Traitement antérieur par chimiothérapie
17. Affection générale grave telle qu'insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, arythmie cardiaque non contrôlée, maladie cardiaque ischémique non contrôlée (angine de poitrine instable ou antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents), antécédent ou accident vasculaire cérébral au cours des 6 mois précédents
18. Maladie interstitielle pulmonaire préexistante telle qu'évaluée par le scanner de diagnostic.