Inibidores de checkpoint imunológico duplo em câncer de pulmão não pequeno em estágio IV PD-L1 positivo (DICIPLE)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado:

   Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB/IEC, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do paciente.

   Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento e testes laboratoriais.

2. NSCLC comprovado histologicamente (escamoso ou não escamoso)
3. Doença em estágio IV (M1, incluindo envolvimento pleural M1a) (8ª classificação TNM, UICC 2015)
4. PS ECOG < 1
5. Perda de peso < 10% nos últimos 3 meses
6. Nenhuma terapia anticancerígena sistêmica anterior (incluindo inibidores de EGFR ou ALK) administrada como terapia primária para doença avançada ou metastática.
7. Idade≥ 18 anos, <75 anos
8. Expectativa de vida > 3 meses
9. Doença tumoral mensurável por TC ou RM de acordo com os critérios RECIST 1.1
10. Amostras tumorais disponíveis para análise imuno-histoquímica centralizada de PD-L1
11. Conteúdo tumoral PD-L1 ≥ 1% e < 50% de células tumorais conforme avaliado localmente pelo centro investigador

12. Funções biológicas adequadas:

    Depuração da creatinina ≥ 50 mL/min (Cockcroft ou MDRD ou CKD-epi); neutrófilos ≥ 1500/mm3; plaquetas ≥100 000/mm3; Hemoglobina ≥ 9g/dL ; enzimas hepáticas < 3x LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert comprovada (≤ 5 x LSN) ou pacientes com metástases hepáticas (≤ 3,0 mg/dL)

13. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e sexualmente ativas devem usar um método contraceptivo eficaz nos 28 dias anteriores à primeira dose e durante os 6 meses seguintes à última dose do tratamento. As mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.

    Para indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP, um método contraceptivo eficaz deve ser usado durante o tratamento e durante os 7 meses após a última dose.

    Os investigadores devem aconselhar WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar o WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes. Os métodos contraceptivos altamente eficazes têm uma taxa de falha < 1% quando usados ​​de forma consistente e correta. No mínimo, os participantes devem concordar com o uso de dois métodos de contracepção, sendo um método altamente eficaz e o outro método altamente eficaz ou menos eficaz.

14. Inclusão do paciente validada por uma reunião multidisciplinar.

Critério de exclusão:

1. Câncer de pulmão de pequenas células ou tumores com histologia mista, incluindo um componente SCLC
2. Mutação tumoral ativadora de EGFR conhecida (deleção LREA no exon 19, mutações L858R ou L861X no exon 21, mutação G719A/S no exon 18) ou inserção HER no exon 20 (tecido ou mutação cfDNA plasmática).
3. Rearranjo do gene ALK ou ROS1 conhecido conforme avaliado por imuno-histoquímica, sequenciamento de FISH ou NGS
4. Câncer anterior ou ativo nos últimos 5 anos (exceto para carcinoma in situ tratado do colo do útero ou câncer de pele basocelular). Pacientes com história de adenocarcinoma de próstata nos últimos 5 anos podem ser incluídos em caso de câncer de próstata localizado, com bons fatores prognósticos de acordo com a classificação de d'Amico (≤ T2a e Score de Gleason ≤ 6 e PSA (ng/ml) ≤ 10) , desde que tratados de forma curativa (cirurgia ou radioterapia, sem qualquer quimioterapia)
5. Síndrome da veia cava superior (VCS) persistente após implante de stent na veia cava superior
6. Radioterapia torácica necessária no início do tratamento do tumor, exceto radioterapia óssea paliativa em metástase dolorosa ou compressiva, respeitando o atraso de 4 semanas entre o fim da radioterapia e o início do tratamento de imunoterapia de indução
7. Metástase cerebral sintomática não tratada (sem radioterapia anterior de todo o cérebro ou radioterapia cerebral ablativa estereotáxica ou sem ressecção cirúrgica). Deve ser respeitado um intervalo de pelo menos 4 semanas entre o fim da radioterapia e o início do tratamento de imunoterapia de indução. São permitidas metástases cerebrais assintomáticas, sem necessidade de corticosteroides superiores a 10 mg de prednisona equivalente ao dia ou infusões de manitol, sem evolução na RM ou TC cerebral no mês anterior.
8. História de imunodeficiência primária prévia, transplante de órgão que necessite de tratamento imunossupressor, qualquer droga imunossupressora 28 dias antes da data de randomização ou história de toxicidade grave (grau 3/4) por mecanismo imunológico associado a outro tratamento de imunoterapia.
9. Tratamento sistêmico com corticosteroides em dose superior a 10 mg equivalentes de prednisona diariamente, até 14 dias antes do início da indução da imunoterapia. Corticosteroides inalatórios, nasais ou tópicos são permitidos.
10. História de doença autoimune ativa, incluindo poliartrite reumatóide, lúpus, doença de Wegener. Podem ser incluídos pacientes com diabetes tipo I, hipotireoidismo ou doença cutânea imune (vitiligo, psoríase, alopecia) que não necessitem de tratamento sistêmico imunossupressor.
11. Doença intestinal inflamatória ativa (diverticulose, doença de Crohn, retocolite hemorrágica, doença celíaca) ou qualquer doença intestinal crônica grave com diarreia descontrolada
12. Infecção ativa não controlada incluindo tuberculose, hepatite viral aguda conhecida B e C de acordo com testes sorológicos. Pacientes com sequelas sorológicas de hepatite viral curada podem ser incluídos.
13. infecção conhecida pelo HIV
14. Vacina viva atenuada recebida nos 30 dias anteriores
15. Tratamento anterior com anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 ou Anti-CTLA4
16. Tratamento prévio com quimioterapia
17. Condição grave geral, como insuficiência cardíaca congestiva não controlada, arritmia cardíaca não controlada, doença cardíaca isquêmica não controlada (angina instável ou história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses), história ou acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses
18. Doença intersticial pulmonar pré-existente, avaliada pelo diagnóstico de tomografia computadorizada.