Inhibidores del punto de control inmunitario doble en el cáncer de pulmón no pequeño en estadio IV positivo para PD-L1 (DICIPLE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado:

   Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.

   Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

2. NSCLC comprobado histológicamente (escamoso o no escamoso)
3. Enfermedad en estadio IV (M1, incluida la afectación pleural M1a) (8ª clasificación TNM, UICC 2015)
4. PS ECOG < 1
5. Pérdida de peso < 10% en los 3 meses previos
6. Ninguna terapia anticancerosa sistémica anterior (incluidos los inhibidores de EGFR o ALK) administrada como terapia primaria para la enfermedad metastásica o avanzada.
7. Edad≥ 18 años, <75 años
8. Esperanza de vida > 3 meses
9. Enfermedad tumoral medible por TC o RM según los criterios RECIST 1.1
10. Muestras tumorales disponibles para el análisis inmunohistoquímico de PD-L1 centralizado
11. Contenido tumoral PD-L1 ≥ 1 % y < 50 % de células tumorales evaluado localmente por el centro de investigación

12. Funciones biológicas adecuadas:

    Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min (Cockcroft o MDRD o CKD-epi); neutrófilos ≥ 1500/mm3 ; plaquetas ≥100 000/mm3 ; Hemoglobina ≥ 9g/dL ; enzimas hepáticas < 3x ULN, bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN excepto para pacientes con síndrome de Gilbert comprobado (≤ 5 x ULN) o pacientes con metástasis hepáticas (≤ 3,0 mg/dL)

13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y sexualmente activas deben usar un método anticonceptivo eficaz dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.

    Para sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP, se debe usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 7 meses posteriores a la última dosis.

    Los investigadores aconsejarán a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de <1% cuando se usan de manera consistente y correcta. Como mínimo, los sujetos deben estar de acuerdo con el uso de dos métodos anticonceptivos, siendo un método altamente efectivo y el otro método altamente efectivo o menos efectivo.

14. Inclusión de pacientes validada por reunión multidisciplinar.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de pulmón de células pequeñas o tumores con histología mixta que incluye un componente SCLC
2. Mutación tumoral activadora de EGFR conocida (deleción LREA en el exón 19, mutaciones L858R o L861X en el exón 21, mutación G719A/S en el exón 18) o inserción en el exón 20 de HER (mutación de cfDNA en tejido o plasma).
3. Reordenamiento del gen ALK o ROS1 conocido según lo evaluado por inmunohistoquímica, secuenciación FISH o NGS
4. Cáncer previo o activo en los últimos 5 años (excepto carcinoma in situ de cuello uterino tratado o cáncer de piel de células basales). Se podrían incluir pacientes con antecedentes de adenocarcinoma de próstata en los últimos 5 años en caso de cáncer de próstata localizado, con factores de buen pronóstico según la clasificación de d'Amico (≤ T2a y Score de Gleason ≤ 6 y PSA (ng/ml) ≤ 10) , siempre que hayan sido tratados de forma curativa (cirugía o radioterapia, sin quimioterapia)
5. Síndrome de la vena cava superior (VCS) que persiste después de la colocación de stent en la VCS
6. Radioterapia torácica necesaria al inicio del tratamiento del tumor, excepto radioterapia paliativa ósea sobre una metástasis dolorosa o compresiva, respetando un retraso de 4 semanas entre el final de la radioterapia y el inicio del tratamiento con inmunoterapia de inducción
7. Metástasis cerebrales sintomáticas no tratadas (sin radioterapia total del cerebro previa o radioterapia estereotáctica ablativa del cerebro o sin resección quirúrgica). Debe respetarse al menos 4 semanas de retraso entre el final de la radioterapia y el inicio del tratamiento con inmunoterapia de inducción. Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas, que no requieran corticoides superiores a 10 mg equivalentes de prednisona al día ni infusiones de manitol, sin evolución en la RM o TAC cerebral en el último mes.
8. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria previa, trasplante de órganos que requieran un tratamiento inmunosupresor, cualquier fármaco inmunosupresor dentro de los 28 días anteriores a la fecha de aleatorización o antecedentes de toxicidad grave (grado 3/4) por mecanismo inmunitario vinculado a otro tratamiento de inmunoterapia.
9. Tratamiento sistémico con corticoides a dosis mayor a 10 mg equivalentes de prednisona diarios, dentro de los 14 días previos al inicio de la inducción de inmunoterapia. Se permiten corticoides inhalados, nasales o tópicos.
10. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa que incluye poliartritis reumatoide, lupus, enfermedad de Wegener. Se permite la inclusión de pacientes con diabetes tipo I, hipotiroidismo o enfermedad inmunocutánea (vitíligo, psoriasis, alopecia) que no necesiten ningún tratamiento sistémico inmunosupresor.
11. Enfermedad intestinal inflamatoria activa (diverticulosis, enfermedad de Crohn, rectocolitis hemorrágica, enfermedad celíaca) o cualquier enfermedad intestinal crónica grave con diarrea no controlada
12. Infección activa no controlada incluyendo tuberculosis, hepatitis viral aguda B y C conocida según pruebas serológicas. Se permite incluir pacientes con secuelas serológicas de hepatitis viral curada.
13. Infección conocida por VIH
14. Vacuna viva atenuada recibida dentro de los 30 días anteriores
15. Tratamiento previo con anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o Anti-CTLA4
16. Tratamiento previo con quimioterapia
17. Condición general grave como insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, arritmia cardíaca no controlada, cardiopatía isquémica no controlada (angina inestable o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores), antecedentes o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores
18. Enfermedad intersticial pulmonar preexistente evaluada mediante tomografía computarizada de diagnóstico.