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- Essai clinique NCT03635294
Multi-Omics and IPSCs to Improve Diagnosis of Rare Intellectual Disabilities (MIDRID)
Multi-Omics and IPSCs to Improve the Diagnosis of Rare Intellectual Disabilities
Background Genetic factors play a major role in intellectual disability (ID) but the underlying cause is not determined in many cases.
This proposal is the continuation of the previous interregional project HUGODIMS, the aim of which was to perform whole exome sequencing (WES) in 69 thoroughly selected simplex ID parent-child trios. Thanks to HUGODIMS consortium, the underlying genetic cause of ID was determined or highly suspected in 48 cases (69.5%) and 7 novel ID genes were identified.
Hypothesis Investigators hypothesize that an approach combining genomics, transcriptomics, metabolomics and morphological analyses performed on induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neural cells would improve diagnosis of ID. The current proposal is therefore a proof-of concept project aiming at assessing the relevance and effectiveness of this multi-omics approach.
Aims and Methods Ten individuals with ID recruited through HUGODIMS, in whom WES have failed to identify pathogenic variants will be included.
The workflow is the following:
- Whole genome sequencing (WGS) (Nantes) of these 10 negative trios.
- Bio-informatics analyses
In 3 WGS negative cases, 3 positive controls bearing distinct mutations in CAMK2a (a novel ID gene identified thanks to HUGODIMS), and 3 healthy negative controls:
- Derivation of induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neural progenitors (iPSC core facility at Nantes)
- Targeted and non-targeted metabolomics analyses performed on iPSC-derived neuronal cells (Angers)
- RNA sequencing performed on the 9 cell lines (Rennes)
- Morphological analyses of differentiated neuronal cell lines derived from 3 affected individuals and 3 positive controls bearing CMK2a mutations (Tours)
- Integration and validation of data from multi-omics and morphological approaches
Expected results and impact Investigatrors expect that this approach combining multi-omics and iPSC will help to improve diagnosis and understanding of genetic ID of unknown cause
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Angers, France
- Pas encore de recrutement
- Chu Angers
-
Contact:
- Dominique Bonneau
-
Bron, France
- Recrutement
- HCL Lyon
-
Contact:
- Gaetan Lesca
-
Dijon, France
- Pas encore de recrutement
- CHU de Bourgogne
-
Contact:
- Anne-Sophie Denommée-Pichon
-
Nantes, France
- Complété
- CHU Nantes
-
Poitiers, France
- Complété
- CHU Poitiers
-
Rennes, France
- Complété
- CHU Rennes
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Inclusion Criteria:
- 3 Whole Genome Sequencing negative cases
- 3 positive controls bearing distinct mutations in CAMK2a
Exclusion Criteria:
- no informed consent/refusal
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
Expérimental: Blood sample
Blood sample for analyses
|
combining genomics, transcriptomics, metabolomics and morphological analyses performed on induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neural cells
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
To evaluate the relevance and effectiveness of a multi-omics approach to the diagnosis of ID of unknown genetic origin.
Délai: Day 1
|
Whole genome sequencing : de novo variants in non-coding regions of the genome, WGS will be performed using the HiSeq X Five System 5; Bionformatics analysis of WGS data; neuronal progenitors derived from iPSC
|
Day 1
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
The assessment of metabolomics consequences of CAMK2a mutations in human neuronal progenitors and differentiated neuronal cell lines
Délai: Day 1
|
Coupled to high-resolution mass spectrometry ; Transcriptomics analyses: quality of the RNA will be evaluated with the Bioanalyzer (Agilent) on the basis of the RIN (RNA integrity number) as well as by taking into account the DV200, i.e. the percentage of RNA fragments with more than 200 nucleotides Non-targeted metabolomic analyses will be performed using a method based on ultra-high-performance liquid chromatography Flow injection analysis-tandem mass spectrometry for quantifying acylcarnitines, glycerophospholipids, sphingolipids and sugar, whereas liquid chromatography
|
Day 1
|
The assessment of morphological consequences of CAMK2a mutations in human neuronal progenitors and differentiated neuronal cell lines
Délai: Day 1
|
immunocytochemistry and protein expression approaches using confocal microscopy and Western blotting with antibodies specific for proteins expressed in neurons (MAP2, Tubulin beta 3, PSD95, SNAP25), astrocytes (GFAP) or oligodendrocytes (Gal-C)
|
Day 1
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 49RC17_0224
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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