Multi-Omics et IPSC pour améliorer le diagnostic des déficiences intellectuelles rares (MIDRID)

Contexte Les facteurs génétiques jouent un rôle majeur dans la déficience intellectuelle (DI), mais la cause sous-jacente n'est pas déterminée dans de nombreux cas.

Cette proposition s'inscrit dans la continuité du précédent projet interrégional HUGODIMS, dont l'objectif était de réaliser un séquençage complet de l'exome (WES) dans 69 trios parent-enfant ID simplex soigneusement sélectionnés. Grâce au consortium HUGODIMS, la cause génétique sous-jacente de la DI a été déterminée ou fortement suspectée dans 48 cas (69,5 %) et 7 nouveaux gènes ID ont été identifiés.

Hypothèse Les enquêteurs émettent l'hypothèse qu'une approche combinant la génomique, la transcriptomique, la métabolomique et les analyses morphologiques effectuées sur les cellules neuronales dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) amélioreraient le diagnostic de la DI. La proposition actuelle est donc un projet de preuve de concept visant à évaluer la pertinence et l'efficacité de cette approche multi-omique.

Objectifs et méthodes Dix personnes atteintes de DI recrutées via HUGODIMS, chez lesquelles WES n'a pas réussi à identifier les variantes pathogènes seront incluses.

Le workflow est le suivant :

1. Séquençage du génome entier (WGS) (Nantes) de ces 10 trios négatifs.
2. Analyses bio-informatiques

3. Dans 3 cas WGS négatifs, 3 contrôles positifs porteurs de mutations distinctes dans CAMK2a (un nouveau gène ID identifié grâce à HUGODIMS), et 3 contrôles négatifs sains :

   1. Dérivation de progéniteurs neuronaux dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) (plateforme iPSC à Nantes)
   2. Analyses métabolomique ciblées et non ciblées réalisées sur des cellules neuronales dérivées d'iPSC (Angers)
   3. Séquençage d'ARN réalisé sur les 9 lignées cellulaires (Rennes)
   4. Analyses morphologiques de lignées cellulaires neuronales différenciées issues de 3 individus atteints et de 3 contrôles positifs porteurs de mutations CMK2a (Tours)
   5. Intégration et validation de données issues d'approches multi-omiques et morphologiques

Résultats attendus et impact Les enquêteurs s'attendent à ce que cette approche combinant multi-omique et iPSC contribue à améliorer le diagnostic et la compréhension de l'identification génétique de cause inconnue.