Multi-Omics och IPSCs för att förbättra diagnostik av sällsynta intellektuella funktionsnedsättningar (MIDRID)
Multi-Omics och IPSCs för att förbättra diagnosen av sällsynta intellektuella funktionsnedsättningar
Bakgrund Genetiska faktorer spelar en stor roll vid intellektuell funktionsnedsättning (ID) men den bakomliggande orsaken är inte fastställd i många fall.
Detta förslag är en fortsättning på det tidigare interregionala projektet HUGODIMS, vars syfte var att utföra hel exome-sekvensering (WES) i 69 noggrant utvalda simplex-ID förälder-barn-trior. Tack vare HUGODIMS-konsortiet fastställdes eller misstänktes den underliggande genetiska orsaken till ID i 48 fall (69,5%) och 7 nya ID-gener identifierades.
Hypotes Utredare antar att ett tillvägagångssätt som kombinerar genomik, transkriptomik, metabolomik och morfologiska analyser utförda på inducerade pluripotenta stamceller (iPSC)-härledda neurala celler skulle förbättra diagnosen av ID. Det aktuella förslaget är därför ett proof-of-concept-projekt som syftar till att bedöma relevansen och effektiviteten av denna multiomics-strategi.
Syfte och metoder Tio individer med ID rekryterade genom HUGODIMS, i vilka WES inte lyckats identifiera patogena varianter kommer att inkluderas.
Arbetsflödet är följande:
- Helgenomsekvensering (WGS) (Nantes) av dessa 10 negativa trios.
- Bioinformatikanalyser
I 3 WGS-negativa fall, 3 positiva kontroller som bär distinkta mutationer i CAMK2a (en ny ID-gen identifierad tack vare HUGODIMS), och 3 friska negativa kontroller:
- Härledning av inducerade pluripotenta stamceller (iPSC)-härledda neurala progenitorer (iPSC kärnanläggning i Nantes)
- Riktade och icke-riktade metabolomiska analyser utförda på iPSC-härledda neuronala celler (Angers)
- RNA-sekvensering utförd på de 9 cellinjerna (Rennes)
- Morfologiska analyser av differentierade neuronala cellinjer härledda från 3 drabbade individer och 3 positiva kontroller som bär CMK2a-mutationer (Tours)
- Integration och validering av data från multiomics och morfologiska tillvägagångssätt
Förväntade resultat och effekt Utredarna förväntar sig att detta tillvägagångssätt som kombinerar multi-omics och iPSC kommer att bidra till att förbättra diagnosen och förståelsen av genetiskt ID av okänd orsak
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Angers, Frankrike
- CHU Angers
-
Bron, Frankrike
- HCL LYON
-
Dijon, Frankrike
- CHU de Bourgogne
-
Nantes, Frankrike
- CHU Nantes
-
Poitiers, Frankrike
- CHU Poitiers
-
Rennes, Frankrike
- Chu Rennes
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- 3 negativa fall för sekvensering av hela genomet
- 3 positiva kontroller som bär distinkta mutationer i CAMK2a
Uteslutningskriterier:
- inget informerat samtycke/avslag
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Diagnostisk
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Blodprov
Blodprov för analyser
|
kombinerar genomik, transkriptomik, metabolomik och morfologiska analyser utförda på inducerade pluripotenta stamceller (iPSC)-härledda neurala celler
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Att utvärdera relevansen och effektiviteten av en multiomics-metod för diagnos av ID av okänt genetiskt ursprung.
Tidsram: Dag 1
|
Helgenomsekvensering: de novo-varianter i icke-kodande regioner av genomet, WGS kommer att utföras med hjälp av HiSeq X Five System 5; Bionformatisk analys av WGS-data; neuronala progenitorer härledda från iPSC
|
Dag 1
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Bedömningen av metabolomiska konsekvenser av CAMK2a-mutationer i humana neuronala stamfader och differentierade neuronala cellinjer
Tidsram: Dag 1
|
Kopplad till högupplöst masspektrometri; Transkriptomiska analyser: kvaliteten på RNA kommer att utvärderas med Bioanalyzer (Agilent) på basis av RIN (RNA-integritetsnummer) samt genom att ta hänsyn till DV200, dvs. andelen RNA-fragment med mer än 200 nukleotider Icke- målinriktade metabolomiska analyser kommer att utföras med en metod baserad på ultrahögpresterande vätskekromatografi Flödesinjektionsanalys-tandem masspektrometri för kvantifiering av acylkarnitiner, glycerofosfolipider, sfingolipider och socker, medan vätskekromatografi
|
Dag 1
|
|
Bedömningen av morfologiska konsekvenser av CAMK2a-mutationer i humana neuronala stamfader och differentierade neuronala cellinjer
Tidsram: Dag 1
|
immunocytokemi och proteinuttrycksmetoder med konfokalmikroskopi och Western blotting med antikroppar specifika för proteiner uttryckta i neuroner (MAP2, Tubulin beta 3, PSD95, SNAP25), astrocyter (GFAP) eller oligodendrocyter (Gal-C)
|
Dag 1
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 49RC17_0224
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .