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Multi-Omics und IPSCs zur Verbesserung der Diagnose seltener geistiger Behinderungen (MIDRID)

13. August 2024 aktualisiert von: University Hospital, Angers

Hintergrund Genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei geistiger Behinderung, die zugrunde liegende Ursache ist jedoch in vielen Fällen nicht geklärt.

Dieser Vorschlag ist die Fortsetzung des vorherigen interregionalen Projekts HUGODIMS, dessen Ziel darin bestand, eine vollständige Exomsequenzierung (WES) in 69 sorgfältig ausgewählten Simplex-ID-Eltern-Kind-Trios durchzuführen. Dank des HUGODIMS-Konsortiums konnte die zugrunde liegende genetische Ursache der ID in 48 Fällen (69,5 %) ermittelt oder stark vermutet werden und 7 neue ID-Gene identifiziert werden.

Hypothese Forscher gehen davon aus, dass ein Ansatz, der Genomik, Transkriptomik, Metabolomik und morphologische Analysen kombiniert, die an von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleiteten Nervenzellen durchgeführt werden, die Diagnose von ID verbessern würde. Der aktuelle Antrag ist daher ein Proof-of-Concept-Projekt, das darauf abzielt, die Relevanz und Wirksamkeit dieses Multi-Omics-Ansatzes zu bewerten.

Ziele und Methoden Zehn über HUGODIMS rekrutierte Personen mit Ausweis, bei denen WES keine pathogenen Varianten identifizieren konnte, werden eingeschlossen.

Der Arbeitsablauf ist der folgende:

  1. Gesamtgenomsequenzierung (WGS) (Nantes) dieser 10 negativen Trios.
  2. Bioinformatische Analysen

  3. In 3 WGS-negativen Fällen, 3 Positivkontrollen mit deutlichen Mutationen in CAMK2a (einem neuartigen ID-Gen, das dank HUGODIMS identifiziert wurde) und 3 gesunden Negativkontrollen:

    1. Ableitung von aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleiteten neuronalen Vorläufern (iPSC-Kernanlage in Nantes)
    2. Gezielte und nicht zielgerichtete Metabolomics-Analysen an iPSC-abgeleiteten neuronalen Zellen (Angers)
    3. RNA-Sequenzierung an den 9 Zelllinien (Rennes) durchgeführt
    4. Morphologische Analysen differenzierter neuronaler Zelllinien von 3 betroffenen Individuen und 3 Positivkontrollen mit CMK2a-Mutationen (Tours)
    5. Integration und Validierung von Daten aus Multi-Omics- und morphologischen Ansätzen

Erwartete Ergebnisse und Auswirkungen Die Forscher gehen davon aus, dass dieser Ansatz, der Multi-Omics und iPSC kombiniert, dazu beitragen wird, die Diagnose und das Verständnis der genetischen ID unbekannter Ursache zu verbessern

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

7

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Angers, Frankreich
        • CHU Angers
      • Bron, Frankreich
        • HCL Lyon
      • Dijon, Frankreich
        • CHU de Bourgogne
      • Nantes, Frankreich
        • CHU Nantes
      • Poitiers, Frankreich
        • CHU Poitiers
      • Rennes, Frankreich
        • CHU Rennes

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 25 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • 3 negative Fälle der Gesamtgenomsequenzierung
  • 3 Positivkontrollen mit deutlichen Mutationen in CAMK2a

Ausschlusskriterien:

  • keine informierte Einwilligung/Ablehnung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Diagnose
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Blutprobe
Blutprobe für Analysen
Sonstiges: Blutprobe
Kombination von Genomik, Transkriptomik, Metabolomik und morphologischen Analysen, die an aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleiteten Nervenzellen durchgeführt werden

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bewertung der Relevanz und Wirksamkeit eines Multi-Omics-Ansatzes zur Diagnose von ID unbekannter genetischer Herkunft.
Zeitfenster: Tag 1
Sequenzierung des gesamten Genoms: De-novo-Varianten in nicht-kodierenden Regionen des Genoms, WGS wird mit dem HiSeq X Five System 5 durchgeführt; Bionformatische Analyse von WGS-Daten; Von iPSC abgeleitete neuronale Vorläufer
Tag 1

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Bewertung der metabolomischen Konsequenzen von CAMK2a-Mutationen in menschlichen neuronalen Vorläufern und differenzierten neuronalen Zelllinien
Zeitfenster: Tag 1
Gekoppelt an hochauflösende Massenspektrometrie; Transkriptomische Analysen: Die Qualität der RNA wird mit dem Bioanalyzer (Agilent) anhand der RIN (RNA-Integritätszahl) sowie unter Berücksichtigung des DV200, also des Anteils an RNA-Fragmenten mit mehr als 200 Nukleotiden, bewertet. Gezielte metabolische Analysen werden mit einer Methode durchgeführt, die auf Ultrahochleistungsflüssigkeitschromatographie basiert. Durchflussinjektionsanalyse-Tandem-Massenspektrometrie zur Quantifizierung von Acylcarnitinen, Glycerophospholipiden, Sphingolipiden und Zucker, während Flüssigkeitschromatographie
Tag 1
Die Bewertung der morphologischen Folgen von CAMK2a-Mutationen in menschlichen neuronalen Vorläufern und differenzierten neuronalen Zelllinien
Zeitfenster: Tag 1
Immunzytochemie und Proteinexpressionsansätze mittels konfokaler Mikroskopie und Western Blot mit Antikörpern, die spezifisch für Proteine ​​sind, die in Neuronen (MAP2, Tubulin Beta 3, PSD95, SNAP25), Astrozyten (GFAP) oder Oligodendrozyten (Gal-C) exprimiert werden.
Tag 1

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University Hospital, Angers

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

9. Januar 2019

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

11. Februar 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

11. Februar 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. August 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

14. August 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

17. August 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. August 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. August 2024

Zuletzt verifiziert

1. August 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 49RC17_0224

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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