Tocilizumab en transplantation cardiaque

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion - Entrée à l'étude

1. Le sujet doit être capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé ;
2. Est candidat à une transplantation cardiaque primaire (répertorié comme une transplantation cardiaque uniquement);
3. Aucun traitement de désensibilisation avant la greffe ;

4. Accord d'utilisation de la contraception : selon le FDA Office of Women's Health (http://www.fda.gov/birthcontrol), il existe un certain nombre de méthodes de contraception qui sont efficaces à plus de 80 %.

   • Les participantes en âge de procréer doivent consulter leur médecin et déterminer la ou les méthodes les plus appropriées parmi la liste référencée ci-dessus à utiliser pendant la durée de l'étude
   • Ceux qui choisissent la contraception orale doivent accepter d'utiliser une deuxième forme de contraception après l'administration du médicament à l'étude pendant une période de 1 an après la dernière dose du médicament à l'étude.
5. Le soutien mécanique ou les essais de médicaments expérimentaux où l'intervention se termine au moment de la transplantation sont autorisés ;
6. En l'absence de contre-indication, les vaccinations doivent être à jour pour l'hépatite B, la grippe, le pneumocoque, le zona et la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR); et
7. Les sujets provenant de zones de coccidioïdomycose endémique sont éligibles pour l'inclusion mais doivent être traités de manière prophylactique avec du fluconazole ou de l'itraconazole.

Critères d'inclusion - Randomisation

1. Receveur d'une transplantation cardiaque primaire ;
2. Crossmatch virtuel négatif (selon les critères du centre local);
3. Aucun traitement de désensibilisation avant la greffe ;
4. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) avant la randomisation ; et

5. Accord d'utilisation de la contraception : selon le FDA Office of Women's Health (http://www.fda.gov/birthcontrol), il existe un certain nombre de méthodes de contraception qui sont efficaces à plus de 80 %.

   • Les participantes en âge de procréer doivent consulter leur médecin et déterminer la ou les méthodes les plus appropriées parmi la liste référencée ci-dessus à utiliser pendant la durée de l'étude
   • Ceux qui choisissent la contraception orale doivent accepter d'utiliser une deuxième forme de contraception après l'administration du médicament à l'étude pendant une période de 1 an après la dernière dose du médicament à l'étude.
6. Résultat négatif du test de réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse en temps réel (rRT-PCR) SARS-CoV-2 effectué dans les 48 heures suivant la greffe (le SARS-CoV-2 est le virus qui cause le COVID-19)

Critère d'exclusion:

Entrée dans l'étude sur les critères d'exclusion

1. Incapacité ou refus d'un participant de donner son consentement éclairé par écrit ou de se conformer au protocole de l'étude ;
2. Candidat à une greffe multiple d'organes solides ou de tissus ;
3. Antécédents de greffe d'organe ou de cellule nécessitant une immunosuppression systémique continue ;
4. Allaitez actuellement un enfant ou envisagez de tomber enceinte pendant la période de suivi de l'étude ;
5. Antécédents de réactions allergiques et/ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins ;
6. Hypersensibilité connue au tocilizumab (Actemra®);
7. Traitement antérieur par tocilizumab (Actemra®);
8. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ;
9. Antigène de surface de l'hépatite B positif ;
10. Anticorps anti-hépatite B positif ;
11. Anticorps du virus de l'hépatite C positifs (Ac anti-VHC+) qui ne sont pas traités ou qui n'ont pas démontré de rémission virale soutenue pendant plus de 12 mois (après traitement antiviral) ;
12. Receveur d'un organe donneur positif au test d'acide nucléique (NAT) du virus de l'hépatite C ;

13. Les sujets doivent être testés pour une infection tuberculeuse latente (LTBI) dans l'année précédant la greffe :

    --Les sujets avec un test positif pour la LTBI doivent suivre un traitement approprié pour la LTBI.

    --- Un sujet est considéré comme éligible uniquement s'il a un test négatif pour la LTBI dans l'année précédant la greffe OU

    ---- s'ils ont terminé le traitement approprié de l'ITL dans l'année précédant la greffe.

14. Sujets ayant des antécédents de tuberculose active (TB) ;
15. Sujets ayant des antécédents de splénectomie ;
16. Infections virales, fongiques, mycobactériennes ou autres, connues et actives, à l'exception des infections de la transmission (dispositif d'assistance ventriculaire gauche [DAVG]) ;

17. Antécédents de malignité depuis moins de 5 ans en rémission.

    --Tout antécédent de carcinome cervical in situ correctement traité, de carcinome de la prostate de bas grade ou de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité sera autorisé.

18. Antécédents de syndrome hémolytique et urémique/ purpura thrombocytopénique thrombotique ;

19. Antécédents de troubles démyélinisants tels que :

    • sclérose en plaques,
    • inflammation chronique,
    • polyneuropathie démyélinisante.
20. Antécédents de perforations gastro-intestinales, de maladie intestinale inflammatoire active ou de diverticulite ;
21. Tout traitement antérieur avec des agents alkylants tels que le chlorambucil ou, irradiation lymphoïde totale ;

22. Radiothérapie dans les 3 semaines précédant l'inscription.

    --L'inscription des sujets nécessitant une radiothérapie concomitante doit être différée jusqu'à ce que la radiothérapie soit terminée et que 3 semaines se soient écoulées depuis la dernière date de traitement.

23. Sujets avec une hémoglobine <7,0 g/dL (dernière mesure dans les 7 jours précédant la greffe );
24. Sujets avec une numération plaquettaire inférieure à 100 000/mm^3 (dernière mesure dans les 7 jours précédant la greffe) ;
25. Sujets avec un nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur à 2 000/mm^3 (dernière mesure dans les 7 jours précédant la greffe) ;
26. Sujets avec des niveaux d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT)> 3 x la limite supérieure de la normale (LSN);
27. Sujets qui reçoivent ou sont destinés à recevoir des agents d'anticorps monoclonaux cytolytiques ou anti-groupe de différenciation 25 (CD25) en tant que thérapie d'induction dans la période post-transplantation immédiate ;
28. Intention de donner au receveur un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation ;

29. Problèmes médicaux passés ou actuels ou résultats d'examens physiques ou de tests de laboratoire qui ne sont pas énumérés ci-dessus, qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent :

    • poser des risques supplémentaires liés à la participation à l'étude,
    • peut interférer avec la capacité du participant à se conformer aux exigences de l'étude, ou
    • qui peuvent avoir un impact sur la qualité ou l'interprétation des données obtenues à partir de l'étude.

Critères d'exclusion - Randomisation

1. Receveur de multiples greffes d'organes solides ou de tissus ;
2. Récipiendaire de cœurs conservés ex vivo et de cœurs donnés après un décès cardiaque (DCD) ;
3. Allaitez actuellement un enfant ou envisagez de tomber enceinte pendant la période de suivi de l'étude ;
4. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins ;
5. Hypersensibilité connue au tocilizumab (Actemra®);
6. Traitement antérieur par tocilizumab (Actemra®);
7. séropositif;
8. Antigène de surface de l'hépatite B positif ;
9. Anticorps anti-hépatite B positif ;
10. Receveur de greffe négatif pour l'hépatite B qui a reçu une greffe d'un donneur positif pour les anticorps anti-hépatite B ;
11. Sujet(s) VHC+ non traité(s) ou n'ayant pas démontré de rémission virale soutenue pendant plus de 12 mois après un traitement antiviral ;
12. Receveur d'un organe donneur positif au test d'acide nucléique (NAT) du virus de l'hépatite C ;
13. Le donneur d'organes du sujet teste positif pour le SRAS-CoV-2 par réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse en temps réel (le SRAS-CoV-2 est le virus qui cause le COVID-19).
14. Sujets ayant des antécédents de tuberculose active ;

15. Les sujets doivent être testés pour une infection tuberculeuse latente (LTBI) dans l'année précédant la greffe :

    --Les sujets avec un test positif pour la LTBI doivent suivre un traitement approprié pour la LTBI.

    --- Un sujet est considéré comme éligible uniquement s'il a un test négatif pour la LTBI dans l'année précédant la greffe OU

    ---- s'ils ont terminé le traitement approprié de l'ITL dans l'année précédant la greffe.

16. Sujets ayant des antécédents de splénectomie ;
17. Infections virales, fongiques, mycobactériennes ou autres, connues et actives, à l'exclusion des infections de la transmission (dispositif d'assistance ventriculaire gauche [DAVG]) ;

18. Antécédents de malignité depuis moins de 5 ans en rémission.

    --Tout antécédent de carcinome cervical in situ correctement traité, de carcinome de la prostate de bas grade ou de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité sera autorisé.

19. Antécédents de syndrome hémolytique et urémique/ purpura thrombocytopénique thrombotique ;
20. Antécédents de troubles démyélinisants ;
21. Antécédents de perforations gastro-intestinales, de maladie intestinale inflammatoire active ou de diverticulite ;
22. Tout traitement antérieur avec des agents alkylants comme le chlorambucil, ou avec une irradiation lymphoïde totale ;

23. Radiothérapie dans les 3 semaines précédant la randomisation.

    --L'inscription des sujets nécessitant une radiothérapie concomitante doit être différée jusqu'à ce que la radiothérapie soit terminée et que 3 semaines se soient écoulées depuis la dernière date de traitement.

24. Sujets avec une hémoglobine <7,0 g/dL dans les 7 jours précédant la randomisation ;
25. Sujets avec une numération plaquettaire inférieure à 100 000/mm^3 dans les 7 jours précédant la randomisation ;
26. Sujets avec un nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur à 2 000/mm^3 dans les 7 jours précédant la randomisation ;
27. Sujets avec des niveaux d'AST ou d'ALT> 3 x LSN ;
28. Sujets qui reçoivent ou sont destinés à recevoir des agents cytolytiques ou des anticorps monoclonaux anti-CD25 en tant que traitement d'induction dans la période post-greffe immédiate ;
29. Réception d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation ;
30. Utilisation de médicaments expérimentaux après transplantation ;

31. Problèmes médicaux passés ou actuels ou résultats d'examens physiques ou de tests de laboratoire qui ne sont pas énumérés ci-dessus, qui, de l'avis de l'investigateur,

    • peut poser des risques supplémentaires liés à la participation à l'étude,
    • peut interférer avec la capacité du participant à se conformer aux exigences de l'étude, ou
    • qui peuvent avoir un impact sur la qualité ou l'interprétation des données obtenues à partir de l'étude.
32. Sujets avec un anticorps spécifique du donneur connu au moment de l'évaluation des anticorps pour la chirurgie de transplantation cardiaque (dans les 6 mois).