Tocilizumab při transplantaci srdce

Kritéria pro zařazení:

Kritéria začlenění – vstup do studie

1. Subjekt musí být schopen porozumět a poskytnout informovaný souhlas;
2. Je kandidátem na primární transplantaci srdce (uveden pouze jako transplantace srdce);
3. Žádná desenzibilizační terapie před transplantací;

4. Souhlas s používáním antikoncepce: podle úřadu FDA pro zdraví žen (http://www.fda.gov/birthcontrol), existuje řada antikoncepčních metod, které jsou více než 80% účinné.

   • Účastnice ve fertilním věku se musí poradit se svým lékařem a určit nejvhodnější metodu(y) z výše uvedeného seznamu, která se má použít po dobu trvání studie.
   • Osoby, které si zvolí perorální antikoncepci, musí souhlasit s užíváním druhé formy antikoncepce po podání studovaného léku po dobu 1 roku po poslední dávce studovaného léku.
5. Jsou povoleny mechanické podpory nebo experimentální studie léků, kde intervence končí v době transplantace;
6. Při absenci kontraindikace by očkování proti hepatitidě B, chřipce, pneumokokům, zoster a spalničkám, příušnicím a zarděnkám (MMR) mělo být aktuální; a
7. Jedinci z oblastí endemické kokcidioidomykózy jsou způsobilí pro zařazení, ale musí být profylakticky léčeni flukonazolem nebo itrakonazolem.

Kritéria zahrnutí - Randomizace

1. Příjemce primární transplantace srdce;
2. Negativní virtuální křížová zkouška (podle kritérií místního centra);
3. Žádná desenzibilizační terapie před transplantací;
4. Ženy ve fertilním věku musí mít před randomizací negativní těhotenský test (sérum nebo moč); a

5. Souhlas s používáním antikoncepce: podle úřadu FDA pro zdraví žen (http://www.fda.gov/birthcontrol), existuje řada antikoncepčních metod, které jsou více než 80% účinné.

   • Účastnice ve fertilním věku se musí poradit se svým lékařem a určit nejvhodnější metodu(y) z výše uvedeného seznamu, která se má použít po dobu trvání studie.
   • Osoby, které si zvolí perorální antikoncepci, musí souhlasit s užíváním druhé formy antikoncepce po podání studovaného léku po dobu 1 roku po poslední dávce studovaného léku.
6. Negativní výsledek testu reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce na SARS-CoV-2 v reálném čase (rRT-PCR) provedeného do 48 hodin po transplantaci (SARS-CoV-2 je virus, který způsobuje COVID-19)

Kritéria vyloučení:

Vstup do studie kritérií vyloučení

1. Neschopnost nebo neochota účastníka dát písemný informovaný souhlas nebo dodržovat protokol studie;
2. Kandidát na mnohočetné transplantace orgánů nebo tkání;
3. Předchozí transplantace orgánů nebo buněk vyžadující pokračující systémovou imunosupresi;
4. v současné době kojíte dítě nebo plánujete otěhotnět během období sledování studie;
5. Závažné alergické a/nebo anafylaktické reakce na humanizované nebo myší monoklonální protilátky v anamnéze;
6. Známá přecitlivělost na tocilizumab (Actemra®);
7. Předchozí léčba tocilizumabem (Actemra®);
8. Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV);
9. Povrchový antigen hepatitidy B pozitivní;
10. Pozitivní jádro protilátky proti hepatitidě B;
11. Pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV Ab+), kteří buď nejsou léčeni, nebo se u nich nepodařilo prokázat trvalou virovou remisi po dobu delší než 12 měsíců (po antivirové léčbě);
12. Příjemce pozitivního dárcovského orgánu na test nukleové kyseliny viru hepatitidy C (NAT);

13. Subjekty musí být testovány na latentní infekci TBC (LTBI) během jednoho roku před transplantací:

    -- Subjekty s pozitivním testem na LTBI musí dokončit vhodnou terapii LTBI.

    --- Subjekt je považován za způsobilý, pouze pokud má negativní test na LTBI během jednoho roku před transplantací OR

    ---- pokud dokončili vhodnou terapii LTBI během jednoho roku před transplantací.

14. Subjekty s předchozí anamnézou aktivní tuberkulózy (TB);
15. Subjekty s anamnézou splenektomie;
16. Známé aktivní aktuální virové, plísňové, mykobakteriální nebo jiné infekce mimo (zařízení na podporu levé komory [LVAD]) infekce hnacího ústrojí;

17. Historie malignity méně než 5 let v remisi.

    -- Je povolena jakákoliv anamnéza adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, karcinomu prostaty nízkého stupně nebo adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže.

18. Hemolyticko-uremický syndrom/trombotická trombocytopenie purpura v anamnéze;

19. Historie demyelinizačních poruch, jako jsou:

    • roztroušená skleróza,
    • Chronický zánět,
    • demyelinizační polyneuropatie.
20. Anamnéza gastrointestinálních perforací, aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo divertikulitida;
21. Jakákoli předchozí léčba alkylačními činidly, jako je chlorambucil, nebo celkové lymfoidní ozáření;

22. Radiační terapie do 3 týdnů před zařazením.

    --Zařazení subjektů, které vyžadují souběžnou radioterapii, by mělo být odloženo, dokud nebude radioterapie dokončena a neuplynou 3 týdny od posledního data terapie.

23. Subjekty s hemoglobinem <7,0 gm/dl (poslední měření během 7 dnů před transplantací);
24. Subjekty s počtem krevních destiček nižším než 100 000/mm^3 (poslední měření během 7 dnů před transplantací);
25. Subjekty s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 2 000/mm^3 (poslední měření během 7 dnů před transplantací);
26. Subjekty s hladinami aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) >3 x horní hranice normálu (ULN);
27. Subjekty, kterým jsou podávány nebo mají být podávány cytolytické nebo anti-klastrové monoklonální protilátky proti diferenciaci 25 (CD25) jako indukční terapie v období bezprostředně po transplantaci;
28. Záměr podat příjemci živou vakcínu do 30 dnů před randomizací;

29. Minulé nebo současné zdravotní problémy nebo nálezy z fyzikálního vyšetření nebo laboratorního testování, které nejsou uvedeny výše, které podle názoru zkoušejícího mohou:

    • představovat další rizika vyplývající z účasti ve studii,
    • může zasahovat do schopnosti účastníka dodržet studijní požadavky, popř
    • které mohou ovlivnit kvalitu nebo interpretaci dat získaných ze studie.

Kritéria vyloučení – Randomizace

1. Příjemce vícečetných transplantací pevných orgánů nebo tkání;
2. Příjemce ex vivo uchovaných srdcí a srdcí darovaných po srdeční smrti (DCD);
3. v současné době kojíte dítě nebo plánujete otěhotnět během období sledování studie;
4. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na humanizované nebo myší monoklonální protilátky;
5. Známá přecitlivělost na tocilizumab (Actemra®);
6. Předchozí léčba tocilizumabem (Actemra®);
7. HIV pozitivní;
8. Povrchový antigen hepatitidy B pozitivní;
9. Pozitivní jádro protilátky proti hepatitidě B;
10. Příjemce transplantátu negativního na hepatitidu B, který dostal transplantát od dárce pozitivního na základní protilátky proti hepatitidě B;
11. HCV+ subjekt (subjekty), kteří buď nejsou léčeni, nebo se u nich nepodařilo prokázat trvalou virovou remisi po dobu delší než 12 měsíců po antivirové léčbě;
12. Příjemce pozitivního dárcovského orgánu na test nukleové kyseliny viru hepatitidy C (NAT);
13. Dárce orgánu subjektu je pozitivní na SARS-CoV-2 pomocí polymerázové řetězové reakce s reverzní transkripcí v reálném čase (SARS-CoV-2 je virus, který způsobuje COVID-19).
14. Subjekty s předchozí aktivní anamnézou (TB);

15. Subjekty musí být testovány na latentní infekci TBC (LTBI) během jednoho roku před transplantací:

    -- Subjekty s pozitivním testem na LTBI musí dokončit vhodnou terapii LTBI.

    --- Subjekt je považován za způsobilý, pouze pokud má negativní test na LTBI během jednoho roku před transplantací OR

    ---- pokud dokončili vhodnou terapii LTBI během jednoho roku před transplantací.

16. Subjekty s anamnézou splenektomie;
17. Známé aktivní aktuální virové, plísňové, mykobakteriální nebo jiné infekce, s výjimkou (zařízení na podporu levé komory [LVAD]) infekcí hnacího ústrojí;

18. Historie malignity méně než 5 let v remisi.

    -- Je povolena jakákoliv anamnéza adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, karcinomu prostaty nízkého stupně nebo adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže.

19. Hemolyticko-uremický syndrom/trombotická trombocytopenie purpura v anamnéze;
20. Historie demyelinizačních poruch;
21. Anamnéza gastrointestinálních perforací, aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo divertikulitida;
22. Jakákoli předchozí léčba alkylačními činidly, jako je chlorambucil, nebo celková lymfoidní ozařování;

23. Radiační terapie do 3 týdnů před randomizací.

    --Zařazení subjektů, které vyžadují souběžnou radioterapii, by mělo být odloženo, dokud nebude radioterapie dokončena a neuplynou 3 týdny od posledního data terapie.

24. Subjekty s hemoglobinem <7,0 gm/dl během 7 dnů před randomizací;
25. Subjekty s počtem krevních destiček nižším než 100 000/mm^3 během 7 dnů před randomizací;
26. Subjekty s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 2 000/mm^3 během 7 dnů před randomizací;
27. Subjekty s hladinami AST nebo ALT >3 x ULN;
28. Subjekty, kterým jsou podávány nebo mají být podávány cytolytické nebo anti-CD25 monoklonální protilátky jako indukční terapie v období bezprostředně po transplantaci;
29. Příjem živé vakcíny do 30 dnů před randomizací;
30. Použití hodnocených léků po transplantaci;

31. Minulé nebo současné zdravotní problémy nebo nálezy z fyzikálního vyšetření nebo laboratorního testování, které nejsou uvedeny výše, které podle názoru zkoušejícího:

    • může představovat další rizika vyplývající z účasti ve studii,
    • může zasahovat do schopnosti účastníka dodržet studijní požadavky, popř
    • které mohou ovlivnit kvalitu nebo interpretaci dat získaných ze studie.
32. Subjekty se známou dárcovskou specifickou protilátkou v době hodnocení protilátek pro operaci transplantace srdce (do 6 měsíců).