SAD et MAD de l'AR-501 inhalé chez les adultes en bonne santé et les sujets atteints de fibrose kystique infectés par P. Aeruginosa

Critères d'inclusion (sujets HV):

1. Consentement éclairé écrit donné par le sujet.
2. Au moins ≥ 18 ans et < 50 ans.
3. En bonne santé sans condition médicale aiguë depuis ≥ 2 semaines avant le dépistage et sans condition médicale chronique connue nécessitant un suivi médical et des soins réguliers.
4. Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 30 kg/m2 inclus.
5. Actuellement non-fumeur et aucun antécédent d'utilisation de produits contenant de la nicotine / du tabac pendant ≥ 5 ans avant le dépistage.
6. Radiographie pulmonaire normale, selon l'avis de l'enquêteur.
7. VEMS ≥ 80 % des valeurs prédites.
8. Aucun antécédent ou abus actuel de drogues illicites, pharmaceutiques ou d'alcool dans les ≤ 5 ans précédant le dépistage.

9. Un sujet féminin doit répondre à l'un des critères suivants :

   Si en âge de procréer - accepte d'utiliser l'un des régimes contraceptifs acceptés au moins 30 jours avant la première administration du médicament à l'étude, pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Une méthode de contraception acceptable comprend l'un des éléments suivants :

   • Abstinence de rapports hétérosexuels
   • Contraceptifs hormonaux (pilules contraceptives, produits contraceptifs hormonaux injectables/implantables/insérables, patch transdermique)
   • Dispositif intra-utérin (avec ou sans hormones), OU
   • Accepte d'utiliser une méthode à double barrière (par exemple, préservatif et spermicide) pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

   S'il s'agit d'une femme en âge de procréer, le sujet doit être chirurgicalement stérile (c'est-à-dire qu'il a subi une hystérectomie complète, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes) ou dans un état ménopausique (au moins 1 an sans règles), comme confirmé par l'hormone folliculo-stimulante (FSH).

10. Un sujet masculin doit accepter d'utiliser une méthode à double barrière (par exemple, préservatif et spermicide) pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critères d'inclusion (sujets FK) :

1. Consentement éclairé écrit donné par le sujet.
2. Au moins 18 ans

3. Documentation d'un diagnostic de mucoviscidose comme en témoigne une ou plusieurs caractéristiques cliniques compatibles avec le phénotype mucoviscidose et un ou plusieurs des critères suivants :

   • Chlorure de sueur égal ou supérieur à 60 mmol/litre par test quantitatif d'iontophorèse à la pilocarpine (QPIT)
   • Deux mutations pathogènes bien caractérisées du gène régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR).
4. Confirmation de la colonisation/infection actuelle par P. aeruginosa définie comme : une culture positive d'expectoration ou d'écouvillonnage oropharyngé lors du dépistage.
5. Les symptômes respiratoires et le statut de mucoviscidose sont stables sans exacerbation aiguë au moment de la randomisation.
6. IMC ≥ 18 kg/m2
7. Actuellement non-fumeur et aucun antécédent d'utilisation de produits contenant de la nicotine / du tabac ou de tabagisme / vapotage (produits du tabac inhalés ou autres substances inhalées) pendant ≥ 1 an avant le dépistage.
8. VEMS ≥ 45 % des valeurs prédites.
9. La créatinine sérique et la bilirubine totale sont toutes deux < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (la bilirubine isolée > 1,5 x la plage de la LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe est < 35 %).

10. Un sujet féminin doit répondre à l'un des critères suivants :

    • Si en âge de procréer - accepte d'utiliser l'un des régimes contraceptifs acceptés au moins 21 jours avant la première administration du médicament à l'étude, pendant l'étude et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Une méthode de contraception acceptable comprend l'un des éléments suivants :

      • Abstinence de rapports hétérosexuels
      • Contraceptifs hormonaux (pilules contraceptives, produits contraceptifs hormonaux injectables/implantables/insérables, patch transdermique)
      • Dispositif intra-utérin (avec ou sans hormones), OU
      • Accepte d'utiliser une méthode à double barrière (par exemple, préservatif et spermicide) pendant l'étude et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
    • S'il s'agit d'une femme en âge de procréer, le sujet doit être chirurgicalement stérile (c'est-à-dire qu'il a subi une hystérectomie complète, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes) ou dans un état ménopausique (au moins 1 an sans règles), tel que confirmé par les niveaux de FSH.
11. Un sujet masculin doit accepter d'utiliser une méthode à double barrière (par exemple, préservatif et spermicide) pendant l'étude et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
12. Capacité à produire un échantillon oropharyngé (par exemple, crachat expectoré ou prélèvement de gorge).

Critères d'exclusion (sujets HV):

Aucun des critères suivants ne peut être rempli.

1. Sujets féminins qui sont actuellement enceintes ou qui allaitent.
2. Température buccale supérieure à 37,5 °C au moment du dépistage ou avant la randomisation.
3. Fonction rénale cliniquement anormale, mise en évidence par une créatinine sérique > 1,5 mg/dL.
4. Nécessité d'utiliser des agents néphrotoxiques pendant l'étude.
5. Allergie ou hypersensibilité connue à l'albutérol.

6. Fonction hépatique significativement anormale :

   1. Bilirubine totale> 1,5 x limite supérieure de la plage normale (LSN),
   2. Alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) > 3 x LSN et phosphatase alcaline (ALP) > 2 x LSN
7. Hémoglobine <10 g/dL
8. Concentration de calcium sérique corrigée anormale avant l'inscription.
9. Antécédents ou consommation actuelle de drogues illicites, pharmaceutiques ou d'abus d'alcool dans les 5 ans précédant le dépistage.
10. Dépistage urinaire positif pour l'alcool, la cotinine et/ou les drogues d'abus lors du dépistage et de l'admission.
11. Résultats de test positifs pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1/VIH-2, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps du virus de l'hépatite C (HCVAb).
12. Incapacité à se conformer aux exigences de l'étude sur la base du jugement de l'investigateur.
13. Toute condition médicale, psychologique, cognitive, sociale ou juridique qui interférerait avec la capacité de donner un consentement éclairé et/ou de participer pleinement à l'étude.
14. Participation à un autre essai clinique impliquant la réception d'un produit expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage.
15. Toute autre raison déterminée par un enquêteur.

Critères d'exclusion (sujets FK) :

Aucun des critères suivants ne peut être rempli.

1. Sujets féminins qui sont actuellement enceintes ou qui allaitent.
2. Température buccale supérieure à 37,5 °C (ou température temporelle supérieure à 38,0 °C) au moment du dépistage ou avant la randomisation.
3. Créatinine sérique > 1,5 mg/dL ou maladie rénale importante connue.

4. Fonction hépatique significativement anormale :

   1. Bilirubine totale > 1,5 x plage LSN,
   2. ALT et/ou AST > 3 x plage ULN et ALP > 2 x plage ULN.
5. Antécédents d'hémoptysie sous surveillance médicale < 1 an (une petite quantité de sang strié dans les crachats est acceptable).
6. Exacerbations pulmonaires dans les 3 mois précédant la randomisation (définies comme nécessitant des antibiotiques IV), à l'hôpital ou à domicile.
7. Hémoglobine < 10 g/dL.
8. Concentration de calcium sérique corrigée anormale avant la randomisation (la plage normale est généralement de 8,5 à 10,2 mg/dL).
9. Tout changement (initiation, changement de type de médicament, modification de la dose, modification du calendrier, interruption, arrêt ou réinitiation) dans un schéma thérapeutique/prophylactique chronique pour la mucoviscidose ou des affections liées à la mucoviscidose dans les 2 semaines précédant la randomisation.
10. Allergie ou hypersensibilité connue à l'albutérol ou à l'un des composants du médicament à l'étude ou du placebo
11. Utilisation de drogues illicites, pharmaceutiques ou abus d'alcool dans les 6 mois précédant le dépistage.
12. Dépistage urinaire positif pour l'alcool, la cotinine et/ou les drogues d'abus lors du dépistage (les résultats positifs pour un sujet sous Orkambi doivent faire l'objet d'un test de confirmation pour les cannabinoïdes, par exemple, un test de réflexe, pour exclure une réaction croisée avec Orkambi).
13. Antécédents de résultat de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) anticorps VIH-1/VIH-2, HBsAg ou infection chronique par le virus de l'hépatite C.
14. Incapacité à se conformer aux exigences de l'étude sur la base du jugement de l'investigateur.
15. Toute condition médicale, psychologique, cognitive, sociale ou juridique qui interférerait avec la capacité de donner un consentement éclairé et/ou de participer pleinement à l'étude.
16. Participation à un autre essai clinique impliquant la réception d'un produit expérimental dans les 30 jours précédant la randomisation.
17. Infection respiratoire aiguë suspectée ou confirmée (Exemples : pneumonie bactérienne, grippe, COVID-19).
18. Toute autre raison déterminée par un enquêteur.