SAD и MAD вдыхаемого AR-501 у здоровых взрослых и пациентов с муковисцидозом, инфицированных P. aeruginosa

Критерии включения (субъекты HV):

1. Письменное информированное согласие субъекта.
2. По крайней мере ≥ 18 лет и < 50 лет.
3. Здоров, без острых заболеваний в течение ≥ 2 недель до скрининга и без известных хронических заболеваний, требующих регулярного медицинского наблюдения и ухода.
4. Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 30 кг/м2 включительно.
5. В настоящее время не курит и не употреблял никотин/табакосодержащие продукты в течение ≥ 5 лет до скрининга.
6. Нормальная рентгенограмма грудной клетки, по мнению следователя.
7. ОФВ1 ≥ 80% от прогнозируемых значений.
8. Отсутствие в анамнезе или текущего злоупотребления запрещенными фармацевтическими препаратами или алкоголем в течение ≤ 5 лет до скрининга.

9. Субъект женского пола должен соответствовать одному из следующих критериев:

   Если женщина детородного возраста - соглашается использовать одну из принятых схем контрацепции не менее чем за 30 дней до первого введения исследуемого препарата, во время исследования и не менее чем в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Приемлемый метод контрацепции включает одно из следующего:

   • Воздержание от гетеросексуальных контактов
   • Гормональные контрацептивы (противозачаточные таблетки, инъекционные/имплантируемые/вставляемые гормональные противозачаточные средства, трансдермальный пластырь)
   • Внутриматочная спираль (с гормонами или без них), ИЛИ
   • Согласен использовать метод двойного барьера (например, презерватив и спермицид) во время исследования и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

   Если женщина не имеет детородного потенциала, субъект должен быть хирургически стерильным (т. е. перенесшим полную гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или перевязку маточных труб) или в состоянии менопаузы (по крайней мере, 1 год без менструаций), что подтверждается фолликулостимулирующим гормоном. (ФСГ).

10. Субъект мужского пола должен дать согласие на использование метода двойного барьера (например, презерватив и спермицид) во время исследования и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерии включения (субъекты CF):

1. Письменное информированное согласие субъекта.
2. Не менее 18 лет

3. Документирование диагноза МВ, подтвержденное одним или несколькими клиническими признаками, соответствующими фенотипу МВ, и одним или несколькими из следующих критериев:

   • Содержание хлоридов в поте равно или превышает 60 ммоль/л по количественному тесту ионофореза пилокарпина (QPIT).
   • Две хорошо охарактеризованные болезнетворные мутации в гене трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (CFTR).
4. Подтверждение текущей колонизации/инфекции P. aeruginosa определяется как: положительная культура мокроты или мазка из ротоглотки при скрининге.
5. Респираторные симптомы и статус МВ стабильны, обострений на момент рандомизации не было.
6. ИМТ ≥ 18 кг/м2
7. В настоящее время не курит и не употреблял никотин/табакосодержащие продукты или курил/вейпинг (ингаляционные табачные изделия или другие вдыхаемые вещества) в течение ≥ 1 года до скрининга.
8. ОФВ1 ≥ 45% от прогнозируемых значений.
9. Креатинин сыворотки и общий билирубин < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (выделенный билирубин > 1,5 x ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин < 35%).

10. Субъект женского пола должен соответствовать одному из следующих критериев:

    • Если женщина детородного возраста - соглашается использовать одну из принятых схем контрацепции не менее чем за 21 день до первого введения исследуемого препарата, во время исследования и в течение не менее 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Приемлемый метод контрацепции включает одно из следующего:

      • Воздержание от гетеросексуальных контактов
      • Гормональные контрацептивы (противозачаточные таблетки, инъекционные/имплантируемые/вставляемые гормональные противозачаточные средства, трансдермальный пластырь)
      • Внутриматочная спираль (с гормонами или без них), ИЛИ
      • Согласен использовать метод двойного барьера (например, презерватив и спермицид) во время исследования и в течение не менее 28 дней после последней дозы исследуемого препарата.
    • Если женщина не имеет детородного потенциала, субъект должен быть хирургически стерильным (т. е. перенесшим полную гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или перевязку маточных труб) или находиться в состоянии менопаузы (не менее 1 года без менструаций), что подтверждается уровнями ФСГ.
11. Субъект мужского пола должен дать согласие на использование метода двойного барьера (например, презерватив и спермицид) во время исследования и в течение как минимум 28 дней после последней дозы исследуемого препарата.
12. Возможность получения образца из ротоглотки (например, отхаркиваемой мокроты или мазка из зева).

Критерии исключения (субъекты HV):

Ни один из следующих критериев не может быть выполнен.

1. Субъекты женского пола, которые в настоящее время беременны или кормят грудью.
2. Оральная температура выше 37,5ºC во время скрининга или до рандомизации.
3. Клинически нарушенная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл.
4. Необходимость использования любых нефротоксических агентов во время исследования.
5. Известная аллергия или гиперчувствительность к альбутеролу.

6. Значительно нарушенная функция печени:

   1. Общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН),
   2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 3 x ВГН и щелочная фосфатаза (ЩФ) > 2 x ВГН
7. Гемоглобин <10 г/дл
8. Аномальная скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови до включения в исследование.
9. История или текущее употребление запрещенных, фармацевтических наркотиков или алкоголя в течение 5 лет до скрининга.
10. Положительный результат анализа мочи на алкоголь, котинин и/или наркотики при обследовании и поступлении.
11. Положительные результаты теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ)-1/ВИЧ-2, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к вирусу гепатита С (HCVAb).
12. Неспособность выполнить какие-либо требования исследования, основанные на суждении Исследователя.
13. Любые медицинские, психологические, когнитивные, социальные или юридические условия, которые могут помешать дать информированное согласие и/или принять полноценное участие в исследовании.
14. Участие в другом клиническом исследовании, предполагающем получение исследуемого продукта в течение 30 дней до скрининга.
15. Любая другая причина, определенная следователем.

Критерии исключения (субъекты CF):

Ни один из следующих критериев не может быть выполнен.

1. Субъекты женского пола, которые в настоящее время беременны или кормят грудью.
2. Оральная температура выше 37,5ºC (или временная температура выше 38,0ºC) во время скрининга или до рандомизации.
3. Креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл или известное серьезное заболевание почек.

4. Значительно нарушенная функция печени:

   1. Общий билирубин > 1,5 x ВГН,
   2. АЛТ и/или АСТ > 3 х ВГН и ЩФ > 2 х ВГН.
5. Кровохарканье в анамнезе < 1 года (небольшое количество крови в мокроте допустимо).
6. Легочные обострения в течение 3 месяцев до рандомизации (определяемые как необходимость внутривенного введения антибиотиков), в больнице или дома.
7. Гемоглобин < 10 г/дл.
8. Аномальная скорректированная концентрация кальция в сыворотке до рандомизации (нормальный диапазон обычно составляет 8,5–10,2). мг/дл).
9. Любое изменение (начало, изменение типа препарата, модификация дозы, модификация схемы, прерывание, прекращение или повторное начало) в схеме хронического лечения/профилактики МВ или состояний, связанных с МВ, в течение 2 недель до рандомизации.
10. Известная аллергия или гиперчувствительность к альбутеролу или любому компоненту исследуемого препарата или плацебо.
11. Злоупотребление незаконными, фармацевтическими наркотиками или алкоголем в течение 6 месяцев до скрининга.
12. Положительный анализ мочи на алкоголь, котинин и/или наркотики при скрининге (положительные результаты для субъекта, принимающего Оркамби, должны иметь подтверждающий тест на каннабиноиды, например, рефлекторное тестирование, чтобы исключить перекрестную реакцию с Оркамби).
13. Положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) ВИЧ-1/ВИЧ-2, HBsAg или хроническую инфекцию вируса гепатита С в анамнезе.
14. Неспособность выполнить какие-либо требования исследования, основанные на суждении Исследователя.
15. Любые медицинские, психологические, когнитивные, социальные или юридические условия, которые могут помешать дать информированное согласие и/или принять полноценное участие в исследовании.
16. Участие в другом клиническом исследовании с получением исследуемого продукта в течение 30 дней до рандомизации.
17. Подозрение или подтвержденная острая респираторная инфекция (примеры: бактериальная пневмония, грипп, COVID-19).
18. Любая другая причина, определенная следователем.