Az inhalált AR-501 SAD és MAD egészséges felnőtteknél és P. Aeruginosa fertőzött cisztás fibrózisos alanyoknál

Bevonási kritériumok (HV alanyok):

1. Az alany által adott írásos beleegyezés.
2. Legalább ≥ 18 éves és < 50 éves.
3. Egészséges, a szűrés előtt ≥ 2 hétig nem volt akut egészségügyi állapot, és nincs ismert krónikus betegsége, amely rendszeres orvosi nyomon követést és ellátást igényelne.
4. Testtömeg-index (BMI) 18 és 30 kg/m2 között, beleértve.
5. Jelenleg nem dohányzik, és a szűrés előtt legalább 5 évig nem használt nikotint/dohány tartalmú termékeket.
6. Normál mellkasröntgen, a nyomozó véleménye szerint.
7. FEV1 ≥ az előrejelzett értékek 80%-a.
8. A szűrést megelőző ≤ 5 éven belül nincs előzménye vagy jelenlegi tiltott, gyógyszeres vagy alkohollal való visszaélése.

9. Egy női alanynak meg kell felelnie az alábbi kritériumok egyikének:

   Fogamzóképes korú - beleegyezik abba, hogy a vizsgált gyógyszer első beadását megelőzően legalább 30 nappal, a vizsgálat alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után legalább 90 napon keresztül az elfogadott fogamzásgátlók valamelyikét használja. Egy elfogadható fogamzásgátlási módszer a következők egyikét tartalmazza:

   • Tartózkodás a heteroszexuális érintkezéstől
   • Hormonális fogamzásgátlók (fogamzásgátló tabletták, injekciós/implantációs/behelyezhető hormonális fogamzásgátló szerek, transzdermális tapasz)
   • Méhen belüli eszköz (hormonokkal vagy anélkül), VAGY
   • beleegyezik abba, hogy kettős gát módszert (pl. óvszer és spermicid) alkalmazzon a vizsgálat során és legalább 90 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után

   Ha nem fogamzóképes nő, az alanynak műtétileg sterilnek kell lennie (azaz teljes méheltávolításon, kétoldali peteeltávolításon vagy petevezeték-lekötésen esett át), vagy menopauzás állapotban kell lennie (legalább 1 évig menstruáció nélkül), amint azt a tüszőstimuláló hormon is igazolja. (FSH) szintje.

10. A férfi alanynak bele kell egyeznie a kettős gát módszer (pl. óvszer és spermicid) használatába a vizsgálat során és legalább 90 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.

Bevételi kritériumok (CF alanyok):

1. Az alany által adott írásos beleegyezés.
2. Legalább 18 éves

3. A CF-diagnózis dokumentálása, amelyet a CF-fenotípusnak megfelelő egy vagy több klinikai jellemző és a következő kritériumok közül egy vagy több bizonyít:

   • 60 mmol/liter vagy annál nagyobb verejték-klorid mennyiségi pilokarpin iontoforézis teszttel (QPIT)
   • Két jól jellemzett, betegséget okozó mutáció a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia szabályozó (CFTR) génjében.
4. A P. aeruginosa-val való jelenlegi kolonizáció/fertőzés megerősítése: pozitív köpet vagy oropharyngealis tampontenyészet a szűréskor.
5. A légzőszervi tünetek és a CF-státusz stabilak, a randomizálás időpontjában nincs akut exacerbáció.
6. BMI ≥ 18 kg/m2
7. Jelenleg nem dohányzik, és a szűrés előtt legalább 1 évig nem használt nikotint/dohány tartalmú termékeket vagy dohányzott/gőzölögtetett (belélegzett dohánytermékek vagy egyéb belélegzett anyagok).
8. FEV1 ≥ az előrejelzett értékek 45%-a.
9. A szérum kreatinin és az összbilirubin a normál (ULN) tartomány felső határának 1,5-szerese alatt van (az izolált bilirubin > 1,5 x ULN tartomány elfogadható, ha a bilirubin frakcionált, és a direkt bilirubin < 35%).

10. Egy női alanynak meg kell felelnie az alábbi kritériumok egyikének:

    • Fogamzóképes korú - beleegyezik abba, hogy a vizsgált gyógyszer első beadása előtt legalább 21 nappal, a vizsgálat alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után legalább 28 nappal az elfogadott fogamzásgátlók valamelyikét használja. Egy elfogadható fogamzásgátlási módszer a következők egyikét tartalmazza:

      • Tartózkodás a heteroszexuális érintkezéstől
      • Hormonális fogamzásgátlók (fogamzásgátló tabletták, injekciós/implantációs/behelyezhető hormonális fogamzásgátló szerek, transzdermális tapasz)
      • Méhen belüli eszköz (hormonokkal vagy anélkül), VAGY
      • beleegyezik abba, hogy kettős gát módszert (pl. óvszer és spermicid) alkalmazzon a vizsgálat során és legalább 28 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után
    • Ha nem fogamzóképes nő, az alanynak műtétileg sterilnek kell lennie (azaz teljes méheltávolításon, kétoldali peteeltávolításon vagy petevezeték-lekötésen esett át), vagy menopauzás állapotban kell lennie (legalább 1 évig menstruáció nélkül), amint azt az FSH-szintek igazolják.
11. A férfi alanynak bele kell egyeznie a kettős gát módszer (például óvszer és spermicid) használatába a vizsgálat során és legalább 28 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.
12. Képesség oropharyngealis minta előállítására (pl. Expectorated Köpet vagy toroktampon).

Kizárási kritériumok (HV alanyok):

Az alábbi kritériumok egyike sem teljesül.

1. Jelenleg terhes vagy szoptató női alanyok.
2. A szájhőmérséklet 37,5 ºC feletti a szűrés idején vagy a randomizálás előtt.
3. Klinikailag kóros vesefunkció, amelyet a szérum kreatinin > 1,5 mg/dl bizonyít.
4. Szükséges bármilyen nefrotoxikus szer használatára a vizsgálat során.
5. Az albuterollal szembeni ismert allergia vagy túlérzékenység.

6. Jelentősen kóros májműködés:

   1. összbilirubin > a normál tartomány felső határának (ULN) 1,5-szerese,
   2. Alanin aminotranszferáz (ALT) és/vagy aszpartát aminotranszferáz (AST) > 3 x ULN és alkalikus foszfatáz (ALP) > 2 x ULN
7. Hemoglobin <10 g/dl
8. Rendellenes korrigált szérum kalciumkoncentráció a felvétel előtt.
9. Tiltott, gyógyszeres kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés előzménye vagy jelenlegi használata a szűrést megelőző 5 éven belül.
10. Pozitív vizeletszűrés alkohol, kotinin és/vagy kábítószerrel való visszaélésre a szűrés és a felvétel során.
11. Pozitív teszteredmények a humán immundeficiencia vírus (HIV)-1/HIV-2 antitestekre, a hepatitis B felületi antigénre (HBsAg) vagy a hepatitis C vírus ellenanyagára (HCVAb).
12. Képtelenség megfelelni a vizsgálati követelményeknek a vizsgáló megítélése alapján.
13. Minden olyan orvosi, pszichológiai, kognitív, szociális vagy jogi körülmény, amely megzavarná a tájékozott beleegyezés és/vagy a vizsgálatban való teljes körű részvétel lehetőségét.
14. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban, amely magában foglalja a vizsgálati termék átvételét a szűrést megelőző 30 napon belül.
15. Bármilyen egyéb, a nyomozó által meghatározott ok.

Kizárási kritériumok (CF alanyok):

Az alábbi kritériumok egyike sem teljesül.

1. Jelenleg terhes vagy szoptató női alanyok.
2. 37,5 ºC feletti szájhőmérséklet (vagy 38,0 ºC feletti időbeli hőmérséklet) a szűrés időpontjában vagy a randomizálás előtt.
3. Szérum kreatinin > 1,5 mg/dl vagy ismert jelentős vesebetegség.

4. Jelentősen kóros májműködés:

   1. összbilirubin > 1,5 x ULN tartomány,
   2. ALT és/vagy AST > 3 x ULN tartomány és ALP > 2 x ULN tartomány.
5. Az anamnézisben orvosilag felügyelt hemoptysis < 1 év (kis mennyiségű vércsík a köpetben elfogadható).
6. Pulmonalis exacerbációk a randomizációt megelőző 3 hónapon belül (amely IV antibiotikumot igényel), kórházban vagy otthon.
7. Hemoglobin < 10 g/dl.
8. Rendellenes korrigált szérum kalciumkoncentráció a randomizálás előtt (a normál tartomány jellemzően 8,5-10,2 mg/dl).
9. Bármilyen változás (kezdeményezés, a gyógyszer típusának megváltoztatása, dózismódosítás, ütemezés módosítása, megszakítás, abbahagyás vagy újrakezdés) a CF vagy CF-hez kapcsolódó állapotok krónikus kezelésében/profilaxisában a randomizálást megelőző 2 héten belül.
10. Ismert allergia vagy túlérzékenység az albuterollal vagy a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo bármely összetevőjével szemben
11. Tiltott, gyógyszeres kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
12. Pozitív vizeletszűrés alkohol, kotinin és/vagy kábítószerrel való visszaélésre a szűrés során (pozitív eredmények esetén az Orkambi-kezelésben részesülő alanynál megerősítő kannabinoid-tesztet kell végezni, például reflextesztet, hogy kizárják az Orkambival való keresztreakciót).
13. Pozitív teszteredmény az emberi immunhiány vírus (HIV) HIV-1/HIV-2 antitestekre, HBsAg vagy krónikus hepatitis C vírus fertőzésre.
14. Képtelenség megfelelni a vizsgálati követelményeknek a vizsgáló megítélése alapján.
15. Minden olyan orvosi, pszichológiai, kognitív, szociális vagy jogi körülmény, amely megzavarná a tájékozott beleegyezés és/vagy a vizsgálatban való teljes körű részvétel lehetőségét.
16. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban, amely magában foglalja egy vizsgálati termék átvételét a randomizálást megelőző 30 napon belül.
17. Gyanított vagy megerősített akut légúti fertőzés (Példák: bakteriális tüdőgyulladás, influenza, COVID-19).
18. Bármilyen egyéb, a nyomozó által meghatározott ok.