Test de l'ajout d'un médicament anticancéreux, BAY 1895344, à la chimiothérapie habituelle avec FOLFIRI dans les cancers avancés ou métastatiques de l'estomac et des intestins

Critère d'intégration:

• Pour l'escalade de dose : les patients doivent avoir des cancers gastro-intestinaux (GI) avancés ou métastatiques confirmés histologiquement ou cytologiquement avec les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides 1.1 (RECIST1.1) maladie mesurable qui ont progressé sur au moins un traitement antérieur pour la maladie métastatique et pour qui FOLFIRI est considéré comme une option de traitement raisonnable. Les patients présentant un déficit de réparation des mésappariements doivent avoir progressé sous immunothérapie

• Pour l'extension de dose : les patients doivent avoir :

  • Cancer colorectal ayant précédemment progressé sous irinotécan et toléré une dose d'irinotécan égale ou supérieure à la dose recommandée de phase 2 (RP2D). S'ils ont un déficit de réparation des mésappariements, ils devraient avoir progressé sous immunothérapie OU
  • Cancer gastro-oesophagien qui a progressé avec au moins un traitement de première ligne pour la maladie métastatique. S'ils ont un déficit de réparation des mésappariements, ils devraient avoir progressé sur l'immunothérapie
• Pour l'expansion de la dose : les patients doivent accepter de subir des biopsies à des fins de recherche uniquement. La tumeur accessible peut être le site tumoral primaire ou métastatique. Les deux biopsies de recherche doivent être prélevées sur le même site tumoral
• Les patients doivent avoir une maladie évolutive sous au moins un traitement de première ligne pour la maladie métastatique. Un traitement antérieur par l'irinotécan est autorisé
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 en utilisant l'équation de la Collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI)
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace, qui n'interagissent pas avec le traitement à l'étude, avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif qui n'interagit pas avec le traitement à l'étude, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable et que le traitement du VHC n'interagit pas avec le traitement de l'étude
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux

• Les effets de BAY 1895344 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de la réponse aux dommages de l'ADN ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai, le 5-FU et l'irinotécan, sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormone ou méthode barrière de contraception ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'administration de BAY 1895344

  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration du traitement à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Patients ayant des antécédents de traitement antérieur par un inhibiteur de l'ATR
• Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats
• - Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents d'hypersensibilité ou de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à BAY 1895344, 5-FU, leucovorine ou irinotécan
• Les patients recevant des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite ou des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 ne sont pas éligibles s'ils ne peuvent pas être transférés vers un autre médicament. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Pathologie ou antécédents gastro-intestinaux ayant un impact négatif sur la capacité de prendre ou d'absorber des médicaments par voie orale
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le BAY 1895344, en tant qu'inhibiteur de la réponse aux dommages de l'ADN, peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par BAY 1895344, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par BAY 1895344 et pendant 4 mois après la fin du traitement. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients qui n'ont pas toléré un traitement antérieur par l'irinotécan sont exclus de cette étude
• Les patients avec un intervalle QT corrigé (QTc) >= 470 msec sont exclus de cette étude