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Étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de NTLA-2001 chez les patients atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine avec polyneuropathie (ATTRv-PN) et les patients atteints de cardiomyopathie liée à l'amylose à transthyrétine (ATTR-CM)

6 septembre 2023 mis à jour par: Intellia Therapeutics

Étude de phase 1 en deux parties (ouverte, dose unique croissante (partie 1) et étude ouverte, expansion d'une dose unique (partie 2)) pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de NTLA-2001 chez les patients atteints de transthyrétine héréditaire Amylose avec polyneuropathie (ATTRv-PN) et patients atteints de cardiomyopathie liée à l'amylose à transthyrétine (ATTR-CM)

Cette étude sera menée pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) de NTLA-2001 chez les participants atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine avec polyneuropathie (ATTRv-PN) et les participants atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine avec cardiomyopathie (ATTRv- CM) ou cardiomyopathie de type sauvage (ATTRwt-CM)

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Pour les participants à l'ATTRv-PN, la partie 1 consiste en une étude à dose unique croissante en ouvert, qui identifie la dose à évaluer dans l'expansion de la cohorte de la partie 2. La partie 2 suivra en tant qu'étude d'expansion de dose en ouvert pour approfondir caractériser l'activité de NTLA-2001, fournir une évaluation initiale de l'effet de NTLA-2001 sur les mesures cliniques de la neuropathie et de la fonction neurologique, et obtenir des données de sécurité supplémentaires.

Pour les participants à l'ATTR-CM, la partie 1 consiste en une étude à dose unique croissante en ouvert, qui identifie la dose à évaluer dans l'expansion de la cohorte de la partie 2. La partie 2 suivra en tant qu'étude d'expansion de dose en ouvert pour approfondir caractériser l'activité de NTLA-2001, fournir une évaluation initiale de l'effet de NTLA-2001 sur les mesures cardiaques et obtenir des données de sécurité supplémentaires.

Tous les participants qui reçoivent une dose de NTLA-2001 se verront proposer de participer à une étude de suivi de la sécurité à long terme via un protocole séparé.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

72

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Paris, France
        • Clinical Trial Site
  • Nouvelle-Zélande
      • Auckland, Nouvelle-Zélande
        • Clinical Trial Site
  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni
        • Clinical Trial Site
  • Suède
      • Umea, Suède
        • Clinical Trial Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans à 88 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion de la polyneuropathie :

  • Participants masculins et/ou féminins âgés de 18 à 80 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé
  • Diagnostic de polyneuropathie (PN) due à l'amylose à transthyrétine (TTR) (ATTR)
  • Doit avoir un poids corporel d'au moins 45 kilogrammes (kg) lors de la visite de dépistage
  • Manque d'accès aux traitements approuvés pour l'ATTR et/ou progression de l'amylose héréditaire à transthyrétine avec polyneuropathie (ATTRv-PN) malgré l'utilisation d'un traitement approuvé pour l'ATTRv-PN

Critères d'exclusion de la polyneuropathie :

  • Amylose attribuable à une protéine non-TTR, par exemple amylose à chaîne légère amyloïde (AL)
  • Amylose leptoméningée à transthyrétine connue

  • Utilisation de l'un des traitements suivants dirigés par le TTR pour l'ATTR dans un certain délai :

    1. Patisiran
    2. Inotersen
    3. Vutrisiran
    4. Tafamidis
    5. Diflunisal
    6. Doxycycline et/ou acide tauroursodésoxycholique
    7. Tout autre agent expérimental pour le traitement de l'ATTRv-PN :
  • D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer

Critères d'inclusion de la cardiomyopathie (Royaume-Uni uniquement) :

  • Participants masculins et/ou féminins âgés de 18 à 90 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé
  • Diagnostic de l'amylose à transthyrétine (ATTR) avec cardiomyopathie, classée comme amylose ATTR héréditaire avec cardiomyopathie (ATTRv-CM) ou cardiomyopathie de type sauvage (ATTRwt-CM).
  • Doit avoir un poids corporel d'au moins 45 kilogrammes (kg) lors de la visite de dépistage
  • Insuffisance cardiaque de classe I-III de la New York Heart Association (NYHA)
  • Au moins 1 hospitalisation antérieure pour insuffisance cardiaque et/ou signes cliniques d'insuffisance cardiaque.
  • Capable de parcourir ≥ 150 mètres au test de marche de 6 minutes (6-MWT) pendant la période de sélection.

Critères d'exclusion de la cardiomyopathie (Royaume-Uni uniquement) :

  • Amylose attribuable à une protéine non-TTR, par exemple amylose à chaîne légère amyloïde (AL)
  • Amylose leptoméningée à transthyrétine connue

  • Utilisation de l'un des traitements suivants dirigés par le TTR pour l'ATTR dans certains délais :

    1. Patisiran
    2. Inotersen
    3. Vutrisiran
    4. Tafamidis
    5. Diflunisal
    6. Doxycycline et/ou acide tauroursodésoxycholique
    7. Stabilisateur TTR expérimental (par exemple, AG-10)
  • Les participants souffrant d'insuffisance cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, est causée par une cardiopathie ischémique, une hypertension ou une maladie valvulaire non corrigée et non principalement due à une cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine.
  • Participants ayant des antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue ou de fibrillation ventriculaire avortée ou ayant des antécédents de dysfonctionnement nodal auriculo-ventriculaire (AV) ou sino-auriculaire (SA) pour lesquels un stimulateur cardiaque est indiqué mais ne sera pas placé. Placement d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur, initiation ou changement de médicament anti-arythmique dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
  • D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Polyneuropathie Partie 1 : NTLA-2001
Les participants, affectés à l'une des 4 cohortes d'escalade de dose, recevront une dose unique de NTLA-2001.
Biologique: NTLA-2001
Un système d'édition de gène à répétitions palindromiques courtes régulièrement espacées (CRISPR)/Cas9 délivré par des nanoparticules lipidiques (LNP) pour une administration intraveineuse (IV)
Expérimental: Polyneuropathie Partie 2 : NTLA-2001
Les participants, affectés à la cohorte d'expansion de dose, recevront une dose unique de NTLA-2001.
Biologique: NTLA-2001
Un système d'édition de gène à répétitions palindromiques courtes régulièrement espacées (CRISPR)/Cas9 délivré par des nanoparticules lipidiques (LNP) pour une administration intraveineuse (IV)
Expérimental: Cardiomyopathie Partie 1 (Royaume-Uni uniquement) : NTLA-2001
Les participants, affectés à l'une des 2 cohortes d'escalade de dose, recevront une dose unique de NTLA-2001.
Biologique: NTLA-2001
Un système d'édition de gène à répétitions palindromiques courtes régulièrement espacées (CRISPR)/Cas9 délivré par des nanoparticules lipidiques (LNP) pour une administration intraveineuse (IV)
Expérimental: Cardiomyopathie Partie 2 (Royaume-Uni uniquement) : NTLA-2001
Les participants, affectés à la cohorte d'expansion de dose, recevront une dose unique de NTLA-2001.
Biologique: NTLA-2001
Un système d'édition de gène à répétitions palindromiques courtes régulièrement espacées (CRISPR)/Cas9 délivré par des nanoparticules lipidiques (LNP) pour une administration intraveineuse (IV)
Expérimental: Dosage de suivi pour la polyneuropathie (sujets PN partie 1, niveau de dose 1 uniquement) : NTLA-2001
Les participants affectés à la cohorte de dosage de suivi recevront une dose ultérieure de NTLA-2001.
Biologique: NTLA-2001
Un système d'édition de gène à répétitions palindromiques courtes régulièrement espacées (CRISPR)/Cas9 délivré par des nanoparticules lipidiques (LNP) pour une administration intraveineuse (IV)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Nombre de participants avec des événements indésirables liés au traitement
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Nombre de participants avec des résultats de tests de laboratoire cliniques cliniquement significatifs
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Nombre de participants avec des mesures de sécurité cliniquement significatives
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base dans le TTR sérique (dosage immuno-enzymatique [ELISA])
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base dans la préalbumine sérique
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps de l'instant zéro à l'heure de la dernière concentration mesurable (AUClast) pour DMG-PEG2k, LP000001, Cas9 ARNm et sgARN
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à l'infini (AUCinf) pour DMG-PEG2k, LP000001, Cas9 ARNm et sgARN
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Concentration maximale moyenne (Cmax) pour DMG-PEG2k, LP000001, Cas9 ARNm et sgARN
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Temps moyen de la concentration maximale (Tmax) pour DMG-PEG2k, LP000001, Cas9 ARNm et sgARN
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Demi-vie terminale moyenne (t½) pour DMG-PEG2k, LP000001, Cas9 ARNm et sgARN
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Clairance apparente moyenne (CL) pour DMG-PEG2k, LP000001, Cas9 ARNm et sgARN
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Volume moyen de distribution (Vd) pour DMG-PEG2k, LP000001, Cas9 ARNm et sgARN
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Passage de la ligne de base des anticorps anti-médicament aux niveaux de NTLA-2001 et d'anticorps anti-protéine Cas9 aux niveaux de produits transgènes
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Polyneuropathie uniquement : modification par rapport au départ du stade de la polyneuropathie amyloïde familiale (PAF).
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Polyneuropathie uniquement : modification du score d'invalidité de la polyneuropathie (PND) par rapport au départ
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Polyneuropathie uniquement : modification de l'indice de masse corporelle modifié (mBMI) par rapport à la ligne de base
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Polyneuropathie uniquement : modification par rapport au dépistage du score de déficience neuropathique (NIS)
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Polyneuropathie uniquement : changement par rapport au départ du score de déficience neuropathique modifié +7 (mNIS+7)
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Polyneuropathie uniquement : changement par rapport au dépistage dans le test de marche de 10 mètres (10-MWT)
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Polyneuropathie uniquement : changement par rapport aux valeurs initiales dans la qualité de vie de Norfolk - neuropathie diabétique (QOL-DN)
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Polyneuropathie uniquement : changement par rapport à la valeur initiale dans l'EuroQOL (EQ)-5D-5L
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Cardiomyopathie uniquement : modification par rapport au départ de la prohormone N-terminale du peptide natriurétique cérébral (NT-proBNP)
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Cardiomyopathie uniquement : variation par rapport à la ligne de base de la hs troponine T
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Cardiomyopathie uniquement : changement par rapport à la valeur initiale en imagerie par résonance magnétique (IRM)
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Cardiomyopathie uniquement : modification de l'échocardiogramme par rapport à la ligne de base
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Cardiomyopathie uniquement : changement par rapport à la ligne de base dans le test d'effort cardio-pulmonaire
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Cardiomyopathie uniquement : changement par rapport à la ligne de base dans le test de marche de 6 minutes (6-MWT)
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Cardiomyopathie uniquement : changement par rapport à la valeur initiale dans la classification de la New York Heart Association (NYHA)
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730
Cardiomyopathie uniquement : changement par rapport au départ dans les résultats rapportés par les patients (KCCQ)
Délai: jusqu'au jour 730
jusqu'au jour 730

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Intellia Therapeutics

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

5 novembre 2020

Achèvement primaire (Estimé)

1 août 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 août 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 octobre 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 octobre 2020

Première publication (Réel)

23 octobre 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

8 septembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 septembre 2023

Dernière vérification

1 septembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ITL-2001-CL-001
  • 2020-002034-32 (Numéro EudraCT)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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