Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du sovateltide chez les patients ayant subi un AVC ischémique cérébral aigu

Un accident vasculaire cérébral est un syndrome défini comme une explosion neurologique soudaine due à une altération du flux sanguin vers une partie du cerveau. Il existe deux types d'AVC : l'AVC hémorragique et l'AVC ischémique. Un accident vasculaire cérébral hémorragique fait suite à la rupture d'un vaisseau sanguin affaibli dans le cerveau, provoquant une accumulation de sang et une compression du tissu cérébral environnant. Un AVC ischémique fait suite à un vaisseau sanguin obstrué par un thrombus (caillot sanguin) ou une embolie. Dans les deux types d'AVC, la région spécifique du cerveau alimentée par le vaisseau sanguin affecté est privée de sang oxygéné, provoquant une hypoxie locale qui endommage le tissu cérébral et les cellules. Les deux types d'AVC sont très graves, mais les AVC ischémiques sont plus fréquents.

Le fardeau global de l'AVC ischémique est près de 4 fois supérieur à celui de l'AVC hémorragique avec près de 87 % de l'incidence totale des AVC attribuée à l'AVC ischémique cérébral aigu (ACIS). L'ACIS est une urgence de soins intensifs causée par une réduction significative du flux sanguin vers le cerveau par un caillot sanguin ou une embolie. Cela arrête presque le flux sanguin cérébral vers la région affectée, entraînant la mort neuronale. La mort des cellules neuronales est suivie d'une rupture de la membrane plasmique, d'un gonflement des organites, d'une fuite du contenu cellulaire dans l'espace extracellulaire et d'une perte de la fonction neuronale. D'autres événements qui se produisent comprennent l'inflammation, l'excitotoxicité, la toxicité médiée par les radicaux libres, la cytotoxicité médiée par les cytokines, l'altération de la barrière hémato-encéphalique et le stress oxydatif.

La prise en charge thérapeutique de l'ACIS est une approche multidisciplinaire avec un objectif principal de revascularisation et de limitation des lésions neuronales. Une équipe d'AVC se compose de médecins urgentistes, de neurologues/neurochirurgiens, de radiologues, d'infirmières et de prestataires de soins avancés, de pharmaciens cliniciens, de thérapeutes, de techniciens et de personnel de laboratoire. Actuellement, le seul agent pharmacologique approuvé par la FDA pour l'AVC ischémique est l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA). C'est un agent thrombolytique qui rétablit le flux sanguin en décomposant un caillot. Cependant, le moment est crucial dans l'administration du t-PA car la fenêtre de temps thérapeutique est très étroite et le patient doit le recevoir dans les 4,5 heures suivant l'apparition des symptômes de l'AVC. L'administration thérapeutique après cette période peut entraîner une transformation hémorragique, entraînant des lésions cérébrales supplémentaires. Néanmoins, même lors de l'administration en temps opportun de t-PA dans l'ACIS, seuls environ 30 % des patients obtiennent une résolution de l'AVC avec une incapacité minimale ou nulle au bout de 90 jours.

Le sovateltide (PMZ-1620, IRL-1620) est un agoniste hautement sélectif des récepteurs ETB et un analogue synthétique de l'ET-1. Nous et d'autres avons mené des études pour déterminer les effets provoqués par le sovateltide sur son interaction avec les récepteurs neuraux ETB et avons découvert qu'il améliore l'angiogenèse et la neurogenèse ainsi que favorise la réparation et la régénération neurales. Dans un modèle d'AVC ischémique chez le rat, le sovateltide s'est révélé neuroprotecteur et améliorait le remodelage angiogénique et neurogène. Le sovateltide a considérablement amélioré la survie, réduit le déficit des fonctions neurologiques et motrices, tout en diminuant efficacement le volume de l'infarctus, l'œdème et le stress oxydatif.

Le sovateltide s'est également avéré sûr et bien toléré chez des volontaires humains en bonne santé dans un essai clinique de phase I (CTRI/2016/11/007509). Une étude de phase II a également été menée chez des patients victimes d'un AVC ischémique aigu, où le sovateltide a démontré une amélioration significative par rapport au traitement standard (CTRI/2017/11/010654, NCT04046484). Notre récente étude de phase III menée chez des patients victimes d'un AVC ischémique aigu a démontré une amélioration des résultats fonctionnels et neurologiques favorables à 3 mois par rapport à la norme de soins (CTRI/2019/09/021373, NCT04047563).

Nos résultats cliniques de phases II et III indiquent que le sovateltide est une thérapie cellulaire progénitrice neuronale de première classe qui favorise une récupération rapide et améliore considérablement les résultats neurologiques chez les patients victimes d'un AVC ischémique cérébral. Forts de ces preuves convaincantes, nous prévoyons de mener une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, parallèle et contrôlée par placebo aux États-Unis, au Canada, au Royaume-Uni et en Europe (la démographie et la norme de traitement étant similaires dans ces pays ) afin d'évaluer plus avant l'innocuité et l'efficacité du sovateltide chez les patients ayant subi un AVC ischémique cérébral aigu.