Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność sovateltydu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu

Udar to zespół definiowany jako nagły wybuch neurologiczny spowodowany upośledzonym przepływem krwi do części mózgu. Istnieją dwa rodzaje udaru: udar krwotoczny i udar niedokrwienny. Udar krwotoczny następuje po pęknięciu osłabionego naczynia krwionośnego w mózgu, powodując nagromadzenie krwi i ucisk otaczającej tkanki mózgowej. Udar niedokrwienny następuje po zablokowaniu naczynia krwionośnego przez zakrzep (skrzep krwi) lub zator. W obu typach udarów określony obszar mózgu zaopatrywany przez dotknięte naczynie krwionośne jest pozbawiony natlenionej krwi, co powoduje miejscowe niedotlenienie, które uszkadza tkankę i komórki mózgowe. Oba rodzaje udarów są bardzo poważne, jednak udar niedokrwienny występuje częściej.

Globalne obciążenie udarem niedokrwiennym jest prawie 4-krotnie większe niż udar krwotoczny, przy czym blisko 87% całkowitej częstości udaru przypisuje się ostremu udarowi niedokrwiennemu mózgu (ACIS). ACIS jest nagłym przypadkiem intensywnej opieki medycznej spowodowanym znacznym zmniejszeniem dopływu krwi do mózgu przez zakrzep krwi lub zator. To prawie zatrzymuje mózgowy przepływ krwi do dotkniętego obszaru, co prowadzi do śmierci neuronów. Po śmierci komórki neuronalnej następuje rozerwanie błony komórkowej, pęcznienie organelli, wyciek zawartości komórki do przestrzeni pozakomórkowej i utrata funkcji neuronów. Inne zdarzenia, które mają miejsce, obejmują zapalenie, ekscytotoksyczność, toksyczność za pośrednictwem wolnych rodników, cytotoksyczność za pośrednictwem cytokin, upośledzoną barierę krew-mózg i stres oksydacyjny.

Postępowanie terapeutyczne w ACIS jest podejściem multidyscyplinarnym, którego głównym celem jest rewaskularyzacja i ograniczenie uszkodzenia neuronów. Zespół udarowy składa się z lekarzy medycyny ratunkowej, neurologów/neurochirurgów, radiologów, pielęgniarek i pracowników opieki zaawansowanej, farmaceutów klinicznych, terapeutów, techników i personelu laboratoryjnego. Obecnie jedynym zatwierdzonym przez FDA środkiem farmakologicznym do leczenia udaru niedokrwiennego mózgu jest tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA). Jest to środek trombolityczny, który przywraca przepływ krwi poprzez rozbicie skrzepu. Jednak czas podania t-PA ma kluczowe znaczenie, ponieważ okno terapeutyczne jest bardzo wąskie i pacjent musi je otrzymać w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia objawów udaru. Podanie terapeutyczne po tym czasie może spowodować transformację krwotoczną, prowadzącą do dodatkowego uszkodzenia mózgu. Niemniej jednak, nawet po podaniu na czas t-PA w ACIS, tylko około 30% pacjentów uzyskuje ustąpienie udaru z minimalną niepełnosprawnością lub bez niej po 90 dniach.

Sovateltyd (PMZ-1620, IRL-1620) jest wysoce selektywnym agonistą receptora ETB i syntetycznym analogiem ET-1. My i inni przeprowadziliśmy badania w celu określenia wpływu sovateltydu na jego interakcję z neuronowymi receptorami ETB i stwierdziliśmy, że wzmacnia on angiogenezę i neurogenezę, a także wspomaga naprawę i regenerację neuronów. W szczurzym modelu udaru niedokrwiennego stwierdzono, że sovateltyd ma działanie neuroprotekcyjne, a także wzmacnia przebudowę angiogenną i neurogenną. Sovateltyd znacząco poprawił przeżywalność, zmniejszył deficyt funkcji neurologicznych i motorycznych, jednocześnie skutecznie zmniejszając objętość zawału, obrzęk i stres oksydacyjny.

Stwierdzono również, że sovateltyd jest bezpieczny i dobrze tolerowany przez zdrowych ochotników w badaniu klinicznym I fazy (CTRI/2016/11/007509). Przeprowadzono także badanie II fazy u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym, u których sovateltyd wykazał znaczną poprawę w porównaniu ze standardową opieką (CTRI/2017/11/010654, NCT04046484). Nasze ostatnie badanie fazy III przeprowadzone u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym wykazało poprawę korzystnych wyników czynnościowych i neurologicznych po 3 miesiącach w porównaniu ze standardową opieką (CTRI/2019/09/021373, NCT04047563).

Nasze wyniki kliniczne fazy II i III wskazują, że sovateltyd jest pierwszym w swojej klasie lekiem na komórki progenitorowe neuronów, który sprzyja szybkiemu wyzdrowieniu i znacząco poprawia wyniki neurologiczne u pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu. Dysponując tymi przekonującymi dowodami, planujemy przeprowadzić wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, równoległe, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy III w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Wielkiej Brytanii i Europie (dane demograficzne i standard leczenia są podobne w tych krajach) ) w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i skuteczności sovateltydu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu.