Essai sur les effets biologiques et cliniques de l'acétyl-L-carnitine dans la SLA (ALCALS)

Essai de phase II/III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo sur l'acétyl-L-carnitine (ALCAR) chez des sujets vivant avec la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Objectif principal de l'étude : L'objectif clinique consiste à évaluer l'efficacité d'ALCAR (deux dosages différents seront testés : 1,5 g/jour et 3 g/jour) sur la progression du handicap fonctionnel (perte d'autonomie), telle que mesurée par l'ALSFRS. -Échelle R. Objectifs de l'étude secondaire : 1. L'effet du traitement ALCAR sur différents aspects cliniques : déclin fonctionnel mesuré par le score total ALSFRS-R ; le déclin de la capacité vitale forcée (CVF) ; qualité de vie mesurée par l'échelle ALSAQ-40 ; fonction cognitive mesurée par l'échelle ECAS (Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen) ; survie (être vivant et sans trachéotomie). 2. Mesurer les effets du traitement ALCAR sur les biomarqueurs de la maladie potentiellement impliqués dans les mécanismes d'action du médicament. Ceux-ci incluent PGC-1 alpha, 3-nitrotyrosine (3-NT), acétylcyclophiline A (acétyl-PPIA), chaîne légère de neurofilament (NFL), créatine kinase (CK), Musclin/ostéocrine, MyomiRNA (MiR-206), Uric acide, métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9), protéine chimioattractante des monocytes-1 (MCP-1), 4-hydroxynonénal (HNE). 3. La tolérabilité et la sécurité du traitement ALCAR en identifiant les événements indésirables inattendus.

Population étudiée : 246 sujets seront inscrits sur un site australien et dix sites italiens pour la SLA.

Critères d'inclusion : sujets âgés de 18 ans et plus avec un diagnostic de SLA selon les critères de la Gold Coast ; durée de la maladie <24 mois ; fonction bulbaire et vertébrale satisfaisante (autonomie évaluée par un score 3+ à l'ALSFRS-R pour la déglutition, la coupe des aliments et la manipulation des ustensiles, ainsi que la marche) ; fonction respiratoire satisfaisante (CVF ≥80 % de la valeur prévue ); progression documentée des symptômes mesurée par l’échelle ALSFRS-R. Le taux de progression de la maladie (DFS) doit être >= 0,33. DFS = (48-ALSFRS-R lors du dépistage)/mois depuis le début jusqu'au dépistage, traitement par Riluzole au cours des quatre dernières semaines. Critères d'exclusion : infection antérieure à la poliomyélite ; autre maladie du motoneurone ; implication d'autres systèmes pouvant déterminer une déficience fonctionnelle ; d'autres conditions cliniques graves ; refus ou incapacité de prendre du riluzole ; utilisation antérieure d'ALCAR pour quelque raison que ce soit ; incapacité de comprendre et de se conformer aux exigences de l'étude, et de donner son consentement éclairé écrit personnellement ou via leur représentant légalement autorisé.

Tous les participants éligibles seront randomisés pour recevoir ALCAR (1,5 ou 3 g/jour) ou un placebo en plus du riluzole 50 mg deux fois par jour. Bloc permuté (avec une taille de bloc de 6), un schéma de randomisation centralisé 1:1:1 sera utilisé. La durée globale du traitement sera de 48 semaines. Après inscription, chaque participant sera suivi jusqu'à son décès. Les sujets éligibles seront vus après 4, 12, 24, 36 et 48 semaines. A chaque visite, une évaluation générale sera effectuée, comprenant les signes vitaux, l'indice de masse corporelle (IMC), l'examen neurologique (y compris l'évaluation quantitative et qualitative du système moteur), la comorbidité, les traitements concomitants et les événements indésirables. Des échantillons de sang seront prélevés au départ -Jour 1 (randomisation)-, 4, 12, 24, 36 et 48 semaines pour tester les biomarqueurs. Le handicap fonctionnel sera évalué à chaque visite à l'aide de l'échelle ALS-FRS-R. La fonction respiratoire sera évaluée à l'aide d'un spiromètre pour mesurer la CVF avant de commencer le traitement (visite de référence) et à 4, 12, 24, 36 et 48 semaines. La fonction cognitive sera évaluée au départ, aux semaines 24 et 48, à l'aide de l'échelle ECAS. La qualité de vie liée à la santé, mesurée par l'ALSAQ-40, sera testée au départ, à 24 et 48 semaines. La conformité sera testée par les enquêteurs locaux, en comptant les colis inutilisés à chaque visite de suivi. Des analyses statistiques pré-planifiées seront effectuées sur les populations en intention de traiter et selon le protocole (PP). Le plan statistique comprendra des statistiques descriptives et une comparaison des proportions de participants autonomes à la semaine 48 en utilisant le test du chi carré ou le test exact de Fisher pour le critère d'évaluation principal. Les critères d'évaluation secondaires mesurés par des scores numériques obtenus à partir d'échelles cliniques seront analysés à l'aide de modèles mixtes à mesures répétées, tandis que les biomarqueurs utilisent une ANOVA à mesures répétées. Les paramètres de délai jusqu'à l'événement, tels que la survie et la probabilité de rester autonome pendant 48 semaines, seront analysés avec les courbes de Kaplan-Meier. Le nombre d'événements indésirables et d'événements indésirables graves après 48 semaines sera comparé entre les bras de traitement.