Proef naar de biologische en klinische effecten van acetyl-L-carnitine bij ALS (ALCALS)

Multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase II/III-studie met acetyl-L-carnitine (ALCAR) bij proefpersonen die leven met amyotrofische laterale sclerose (ALS). Primair onderzoeksdoel: Het klinische doel bestaat uit het beoordelen van de werkzaamheid van ALCAR (twee verschillende doseringen zullen worden getest: 1,5 g/dag en 3 g/dag) op de progressie van functionele invaliditeit (verlies van zelfvoorziening), zoals gemeten door de ALSFRS -R-schaal. Secundaire studiedoelen: 1. Het effect van ALCAR-behandeling op verschillende klinische aspecten: functionele achteruitgang zoals gemeten aan de hand van de ALSFRS-R-totaalscore; de afname van de geforceerde vitale capaciteit (FVC); kwaliteit van leven zoals gemeten op de ALSAQ-40 schaal; cognitieve functie zoals gemeten door de Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS) schaal; overleving (in leven zijn en zonder tracheostomie). 2. Het meten van de effecten van de ALCAR-behandeling op ziektebiomarkers die mogelijk betrokken zijn bij de werkingsmechanismen van het medicijn. Deze omvatten PGC-1 alfa, 3-nitrotyrosine (3-NT), acetylcyclofiline A (acetyl-PPIA), neurofilament lichte keten (NFL), creatinekinase (CK), Musclin/osteocrin, MyomiRNA (MiR-206), urinezuur. zuur, Matrix metalloproteïnase-9 (MMP-9), Monocyt Chemoattractant Protein-1 (MCP-1), 4-Hydroxynonenal (HNE). 3. De verdraagbaarheid en veiligheid van de ALCAR-behandeling door het identificeren van onverwachte bijwerkingen.

Studiepopulatie: 246 proefpersonen zullen worden ingeschreven op één Australische en tien Italiaanse ALS-sites.

Inclusiecriteria: personen van 18 jaar en ouder met de diagnose ALS volgens de Gold Coast Criteria; ziekteduur <24 maanden; bevredigende bulbaire en spinale functie (zelfredzaamheid beoordeeld met een score van 3+ op de ALSFRS-R voor slikken, snijden van voedsel en hanteren van keukengerei, en lopen); bevredigende ademhalingsfunctie (FVC ≥80% van voorspeld); gedocumenteerde progressie van symptomen zoals gemeten door de ALSFRS-R-schaal. Ziekteprogressiepercentage (DFS) moet >= 0,33 zijn. DFS =(48- ALSFRS-R bij screening)/maanden vanaf het begin tot de screening, behandeling met Riluzol in de afgelopen vier weken. Uitsluitingscriteria: voorafgaande polio-infectie; andere motorneuronziekte; betrokkenheid van andere systemen die mogelijk een functionele beperking bepalen; andere ernstige klinische aandoeningen; onwil of onvermogen om riluzol in te nemen; eerder gebruik van ALCAR om welke reden dan ook; onvermogen om de onderzoeksvereisten te begrijpen en na te leven, en om persoonlijk of via hun wettelijke vertegenwoordiger schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Alle in aanmerking komende deelnemers worden gerandomiseerd om ALCAR (1,5 of 3 g/dag) of placebo te ontvangen naast riluzol 50 mg tweemaal daags. Er zal gebruik worden gemaakt van een gepermuteerd blok (met een blokgrootte van 6), een 1:1:1 gecentraliseerd randomisatieschema. De totale behandelingsduur bedraagt ​​48 weken. Na inschrijving wordt elke deelnemer gevolgd tot aan zijn overlijden. In aanmerking komende proefpersonen worden na 4, 12, 24, 36 en 48 weken gezien. Bij elk bezoek zal een algemene beoordeling worden gemaakt, inclusief vitale functies, body mass index (BMI), neurologisch onderzoek (inclusief kwantitatieve en kwalitatieve evaluatie van het motorsysteem), comorbiditeit, gelijktijdige behandelingen en bijwerkingen. Er zullen bloedmonsters worden verzameld op baseline - Dag 1 (randomisatie) -, 4, 12, 24, 36 en 48 weken om biomarkers te testen. Functionele invaliditeit zal bij elk bezoek worden beoordeeld aan de hand van de ALS-FRS-R-schaal. De ademhalingsfunctie zal worden beoordeeld met behulp van een spirometer om FVC te meten vóór aanvang van de behandeling (basisbezoek) en na 4, 12, 24, 36 en 48 weken. De cognitieve functie zal worden geëvalueerd bij aanvang, in week 24 en 48, met behulp van de ECAS-schaal. De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, gemeten door de ALSAQ-40, zal worden getest bij baseline, na 24 en 48 weken. De naleving zal worden getest door de lokale onderzoekers, waarbij bij elk vervolgbezoek ongebruikte verpakkingen worden geteld. Er zullen vooraf geplande statistische analyses worden uitgevoerd op Intention-to-treat- en Per-protocol (PP)-populaties. Het statistische plan omvat beschrijvende statistieken en een vergelijking van de proporties zelfvoorzienende deelnemers in week 48, waarbij gebruik wordt gemaakt van de chikwadraat- of Fisher's exact-test voor het primaire eindpunt. Secundaire eindpunten gemeten door numerieke scores verkregen uit klinische schalen zullen worden geanalyseerd met behulp van gemengde modellen met herhaalde metingen, terwijl biomarkers ANOVA met herhaalde metingen gebruiken. Time-to-event-eindpunten, zoals overleving en de waarschijnlijkheid om gedurende 48 weken zelfvoorzienend te blijven, zullen worden geanalyseerd met Kaplan-Meier-curven. Het aantal bijwerkingen en ernstige bijwerkingen na 48 weken zal tussen de behandelarmen worden vergeleken.