Nagy dózisú IL-2 anti-PD-1-gyel kombinálva az anti-PD-1 rezisztencia leküzdésére áttétes melanomában és vesesejtes karcinómában

Bevételi kritériumok:

• A páciens képes megérteni és aláírni egy írásos beleegyezését.
• Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
• Legalább 6 hetes korábbi anti-PD-1 kezelés dokumentált klinikai vagy radiográfiai progresszióval. Az utolsó anti-PD-1 kezelésnek a felvételt követő 6 hónapon belül kell lennie.
• Nem reszekálható III. stádiumú vagy metasztatikus (IV. stádiumú) melanoma vagy vesesejtes karcinóma szövettanilag megerősített diagnózisa
• Mérhető betegség, amely legalább 1 olyan daganatként definiálható, amely megfelel a célelváltozás kritériumainak a RECIST 1.1 szerint, és képalkotó eljárással nyert 28 napon belül a protokollterápiára történő regisztrációt megelőzően.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 a protokollterápiára való regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• Megfelelő májműködés a protokollterápiára való regisztrációt megelőző 28 napon belül, amely megfelel az alábbi kritériumoknak:

• összbilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN) VAGY direkt bilirubin ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 × ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értékének 3,0 mg/dl-nél kisebbnek kell lennie.)

  • és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN vagy ≤ 5 × ULN az ismert májmetasztázisokkal rendelkező alanyoknál
  • és az alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN vagy ≤ 5 × ULN az ismert májmetasztázisokkal rendelkező alanyoknál

• Megfelelő veseműködés a protokollterápiára való regisztrációt megelőző 28 napon belül, amelyet az alábbi kritériumok valamelyike ​​határoz meg:

  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
  • VAGY ha a szérum kreatinin > 1,5 mg/dl, a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 50 ml/perc

• Megfelelő hematológiai funkció a protokollterápiára való regisztrációt megelőző 28 napon belül, amely megfelel az alábbi kritériumoknak:

  • hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • és abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/l filgrasztim támogatása nélkül
  • fehérvérsejtek (WBC) ≥ 3000/L
  • és a vérlemezkeszám ≥ 100 × 109/L

• Megfelelő véralvadási funkció a protokollterápia regisztrációját megelőző 28 napon belül, amelyet az alábbi kritériumok valamelyike ​​határoz meg:

  • INR < 1,5 × ULN
  • VAGY warfarint vagy LMWH-t kapó alanyok esetében a vizsgáló véleménye szerint az alanyoknak klinikailag stabilnak kell lenniük, és nem kell kimutatniuk aktív vérzést az antikoaguláns kezelés alatt. Ezeknél az alanyoknál az INR meghaladhatja az 1,5 × ULN-t, ha ez az antikoaguláns terápia célja.
• Megfelelő tüdő- és szívfunkció a HD IL-2 számára (klinikailag értékelni fogják)
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a gyógyszer beadása előtt, és hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására.
• A sebészetileg nem steril (vazektómia) férfi alanyoknak bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába.
• Az alany korábbi kezelésekből származó toxicitásának legalább 1-es fokozatúnak kell lennie (kivéve az olyan toxicitásokat, mint az alopecia vagy a vitiligo)

Kizárási kritériumok:

• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
• Terhes vagy szoptató nők.
• Második aktív rosszindulatú daganat az elmúlt 5 évben, kivéve a lokalizált bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, az in situ méhnyak- vagy hólyagrákot vagy a lokális prosztatarákot aktív megfigyelés alatt.
• Aktív tüneti központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok. Előzetesen kezelt áttétek vagy tünetmentes metasztázisok megengedettek. A páciens a kezelések között sugárzást kaphat, ha orvosilag szükségesnek ítéli.
• Sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelést megelőző 4 héten belül, kivéve a kisebb beavatkozásokat.
• Nem kontrollált vagy rosszul kontrollált magas vérnyomás (> 160 Hgmm szisztolés vagy > 100 Hgmm diasztolés > 4 hétig) a szokásos orvosi kezelés ellenére.
• Súlyos vagy nem gyógyuló sebek, fekélyek vagy csonttörések a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül.
• Bármilyen artériás thromboemboliás esemény, beleértve, de nem kizárólagosan a myocardialis infarktust, átmeneti ischaemiás rohamot, cerebrovascularis balesetet vagy instabil anginát, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
• Bármilyen olyan állapota van, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát vagy megzavarhatja a protokoll betartását.
• Bármilyen mentális vagy egészségügyi állapota akadályozza a beteget abban, hogy beleegyezését adja vagy részt vegyen a vizsgálatban.
• Nivolumabbal vagy IL-2-vel vagy bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység.
• Aktív tuberkulózis ismert története.
• Egyidejű szisztémás szteroid terápia a fiziológiás szintet meghaladó dózisokkal (napi 10 mg-nál több prednizon).
• Aktív autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, anti-foszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, polyangiitisszel járó granulomatózis, Sjögren-szindróma, Guillain-Barré szindróma, többszörös kezelést igénylő szklerózis, vasculitis vagy glomerulonephritis. A betegek nem kaphatnak más immunszuppresszív gyógyszereket, mint a prednizon fiziológiás helyettesítő adagja (kevesebb, mint napi 10 mg a felvételkor) vagy azzal egyenértékű szteroid. Tünetmentes vagy nem immunszuppresszív gyógyszeres kezelés mellett stabil betegek is részt vehetnek.
• Bármely vizsgálati szerrel végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 21 napon belül, és az alanynak fel kell gyógyulnia a kezelési rend akut toxikus hatásaiból, kivéve a korábbi anti-PD-1-et.