高剂量 IL-2 联合抗 PD-1 克服转移性黑色素瘤和肾细胞癌中的抗 PD-1 耐药性

纳入标准：

• 患者有能力理解并愿意签署书面知情同意书。
• 同意时年龄 ≥ 18 岁。
• 至少 6 周的先前抗 PD-1 治疗，并有记录的临床或影像学进展。 最后一次抗 PD-1 治疗必须在入组后 6 个月内进行。
• 不可切除的 III 期或转移性（IV 期）黑色素瘤或肾细胞癌的组织学确诊
• 可测量疾病，定义为至少 1 个肿瘤符合 RECIST 1.1 的目标病变标准，并在注册方案治疗前 28 天内通过影像学获得。
• 在注册方案治疗之前的 28 天内，东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 注册方案治疗前 28 天内肝功能良好，定义为满足以下所有标准：

• 总胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须低于 3.0 mg/dl。）

  • 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN 或 ≤ 5 × ULN 对于已知肝转移的受试者
  • 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN 或 ≤ 5 × ULN 对于已知肝转移的受试者

• 在注册协议治疗之前 28 天内肾功能良好，符合以下任一标准：

  • 血清肌酐≤ 1.5 mg/dL
  • 或者，如果血清肌酐 > 1.5 mg/dL，估计肾小球滤过率 (GFR) ≥ 50 mL/min

• 在注册方案治疗前 28 天内血液学功能足够，定义为满足以下所有标准：

  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 和绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1000/L 没有非格司亭的支持
  • 白细胞（WBC）≥3000/L
  • 和血小板计数 ≥ 100 × 109/L

• 在注册协议治疗之前 28 天内有足够的凝血功能，由以下任一标准定义：

  • INR < 1.5 × ULN
  • 或者，对于接受华法林或 LMWH 的受试者，根据研究者的意见，受试者在接受抗凝治疗时必须临床稳定，没有活动性出血的证据。 如果这是抗凝治疗的目标，这些受试者的 INR 可能超过 1.5 × ULN。
• HD IL-2 具有足够的肺和心脏功能（将在临床上进行评估）
• 有生育能力的女性受试者必须在给药前确认尿液或血清妊娠试验阴性，并愿意使用两种避孕方法。
• 未通过手术绝育（输精管切除术）的男性受试者必须同意使用适当的避孕方法。
• 受试者先前治疗的毒性必须已恢复到 1 级或以下（脱发或白斑等毒性除外）

排除标准：

• 需要全身治疗的活动性感染
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 过去 5 年内的第二个活动性恶性肿瘤，局部基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或膀胱癌或在积极监测下的局部前列腺癌除外。
• 活动性症状性中枢神经系统 (CNS) 转移。 允许先前治疗过的转移或无症状转移。 如果认为有医学上的必要，患者可以在两次治疗之间接受放射治疗。
• 研究治疗前 4 周内进行过手术，小手术除外。
• 尽管进行了标准的医疗管理，但仍未控制或控制不佳的高血压（> 160 mmHg 收缩压或 > 100 mmHg 舒张压 > 4 周）。
• 研究治疗开始前 28 天内有严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 任何动脉血栓栓塞事件，包括但不限于心肌梗死、短暂性脑缺血发作、脑血管意外或不稳定型心绞痛，在开始研究治疗之前的 6 个月内。
• 有任何条件，在研究者看来，可能危及患者的安全或干扰协议的遵守。
• 有任何妨碍患者给予知情同意或参与试验的精神或医疗状况。
• 已知对 nivolumab 或 IL-2 或其任何成分过敏。
• 已知有活动性结核病史。
• 并发全身性类固醇治疗，剂量高于生理水平（每天超过 10 毫克泼尼松）。
• 活动性自身免疫性疾病，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、肉芽肿性多血管炎、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性需要治疗的硬化症、血管炎或肾小球肾炎。 除了生理替代剂量的泼尼松（入组时每天少于 10 毫克）或等效类固醇外，患者不能服用免疫抑制药物。 无症状患者或使用非免疫抑制药物稳定的患者符合条件。
• 在研究治疗开始前 21 天内接受过任何研究药物的治疗，并且受试者必须已经从该方案的急性毒性作用中恢复，但既往抗 PD-1 除外。