Højdosis IL-2 i kombination med anti-PD-1 for at overvinde anti-PD-1-resistens ved metastatisk melanom og nyrecellekarcinom

Inklusionskriterier:

• Patienten har evnen til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• Mindst 6 ugers tidligere anti-PD-1-behandling med dokumenteret klinisk eller radiografisk progression. Sidste anti-PD-1 behandling skal være inden for 6 måneder efter tilmelding.
• Histologisk bekræftet diagnose af uoperabelt stadium III eller metastatisk (stadie IV) melanom eller nyrecellekarcinom
• Målbar sygdom, defineret som mindst 1 tumor, der opfylder kriterierne for en mållæsion i henhold til RECIST 1.1, og opnået ved billeddannelse inden for 28 dage før registrering til protokolbehandling.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 inden for 28 dage før registrering til protokolbehandling.
• Tilstrækkelig leverfunktion inden for 28 dage før registrering til protokolbehandling defineret som opfylder alle følgende kriterier:

• total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dl.)

  • og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN for forsøgspersoner med kendte levermetastaser
  • og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN for forsøgspersoner med kendte levermetastaser

• Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 28 dage før registrering for protokolbehandling defineret af et af følgende kriterier:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL
  • ELLER hvis serumkreatinin > 1,5 mg/dL, estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 50 ml/min.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion inden for 28 dage før registrering til protokolbehandling defineret som opfylder alle følgende kriterier:

  • hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • og absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/L uden støtte fra filgrastim
  • hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3000/L
  • og blodpladetal ≥ 100 × 109/L

• Tilstrækkelig koagulationsfunktion inden for 28 dage før registrering til protokolbehandling defineret af et af følgende kriterier:

  • INR < 1,5 × ULN
  • ELLER for forsøgspersoner, der får warfarin eller LMWH, skal forsøgspersonerne efter investigators mening være klinisk stabile uden tegn på aktiv blødning, mens de får antikoagulantbehandling. INR for disse forsøgspersoner kan overstige 1,5 × ULN, hvis det er målet med antikoagulantbehandling.
• Tilstrækkelig lunge- og hjertefunktion til HD IL-2 (vil blive vurderet klinisk)
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have bekræftet negativ urin- eller serumgraviditetstest før lægemiddeladministration og være villige til at bruge to præventionsmetoder.
• Mandlige forsøgspersoner, der ikke er kirurgisk sterile (vasektomi), skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode.
• Forsøgspersonens toksicitet fra tidligere behandlinger skal være kommet sig til en grad 1 eller derunder (undtagen toksiciteter såsom alopeci eller vitiligo)

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Anden aktiv malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af lokaliseret basal- eller pladecellehudkræft, in situ cervix- eller blærekræft eller lokaliseret prostatacancer under aktiv overvågning.
• Aktive symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS). Tidligere behandlede metastaser eller asymptomatiske metastaser er tilladt. Patienten kan modtage stråling mellem behandlingerne, hvis det skønnes medicinsk nødvendigt.
• Kirurgi inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling undtagen mindre procedurer.
• Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (> 160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i > 4 uger) på trods af standard medicinsk behandling.
• Alvorlige eller ikke-helende sår, sår eller knoglebrud inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Eventuelle arterielle tromboemboliske hændelser, herunder men ikke begrænset til myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Har en tilstand, der efter investigatorens mening kan bringe patientens sikkerhed i fare eller forstyrre protokoloverholdelsen.
• Har en psykisk eller medicinsk tilstand, der forhindrer patienten i at give informeret samtykke eller deltage i forsøget.
• Kendt overfølsomhed over for nivolumab eller IL-2 eller nogen af ​​deres komponenter.
• Kendt historie om aktiv tuberkulose.
• Samtidig systemisk steroidbehandling med doser over det fysiologiske niveau (mere end 10 mg prednison dagligt).
• Aktiv autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, granulomatose med polyangiitis, Sjöarrés syndrom, multipeltsyndrom, Guillains syndrom sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis, der kræver behandling. Patienter kan ikke tage andre immunsuppressive medicin end fysiologiske erstatningsdoser af prednison (mindre end 10 mg pr. dag ved indskrivning) eller tilsvarende steroid. Asymptomatiske patienter eller patienter, der er stabile på ikke-immunsuppressiv medicin er kvalificerede.
• Behandling med ethvert forsøgsmiddel inden for 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, og forsøgspersonen skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af kuren med undtagelse af tidligere anti-PD-1.