転移性黒色腫および腎細胞がんにおける抗 PD-1 耐性を克服するための抗 PD-1 と組み合わせた高用量 IL-2

包含基準:

• -患者は、書面によるインフォームドコンセントを理解する能力があり、署名する意思があります。
• -同意時の年齢が18歳以上。
• -少なくとも6週間の抗PD-1療法の前に、臨床的または放射線学的な進行が記録されています。 -最後の抗PD-1療法は、登録から6か月以内でなければなりません。
• -切除不能なIII期または転移性（IV期）黒色腫または腎細胞癌の組織学的に確認された診断
• RECIST 1.1に従って標的病変の基準を満たす少なくとも1つの腫瘍として定義され、プロトコル療法の登録前28日以内に画像化によって得られた測定可能な疾患。
• -プロトコル療法の登録前の28日以内にEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1である。
• -プロトコル療法の登録前28日以内の適切な肝機能は、次のすべての基準を満たすと定義されています。

• -総ビリルビン≤1.5×正常値の上限（ULN）または直接ビリルビン≤ULN 総ビリルビンレベル> 1.5 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dl未満でなければならないギルバート症候群の患者を除く）

  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULNまたは既知の肝転移のある被験者の≤5×ULN
  • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULNまたは既知の肝転移のある被験者の≤5×ULN

• -プロトコル療法の登録前28日以内の適切な腎機能は、次のいずれかで定義されます 基準：

  • 血清クレアチニン≤1.5mg/dL
  • または、血清クレアチニン > 1.5 mg/dL、推定糸球体濾過率 (GFR) ≥ 50 mL/min の場合

• -プロトコル療法の登録前28日以内の適切な血液機能は、次のすべての基準を満たすと定義されています。

  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • フィルグラスチムのサポートなしで好中球絶対数 (ANC) ≥ 1000/L
  • 白血球 (WBC) ≥ 3000/L
  • かつ血小板数≧100×109/L

• -プロトコル療法の登録前28日以内に機能する適切な凝固は、次のいずれかによって定義されます 基準：

  • INR < 1.5 × ULN
  • または、ワルファリンまたはLMWHを投与されている被験者の場合、治験責任医師の意見では、被験者は臨床的に安定しており、抗凝固療法を受けている間に活動性出血の証拠がない必要があります。 これらの被験者の INR は、それが抗凝固療法の目標である場合、1.5 × ULN を超える可能性があります。
• -HD IL-2の適切な肺機能と心機能（臨床的に評価されます）
• 出産の可能性のある女性被験者は、薬物投与前に尿または血清妊娠検査が陰性であることを確認し、2つの避妊方法を使用する意思がある必要があります。
• 外科的に無菌（精管切除）されていない男性被験者は、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
• -以前の治療による被験者の毒性は、グレード1以下に回復している必要があります（脱毛症や白斑などの毒性を除く）

除外基準:

• -全身療法を必要とする活動性感染症
• 妊娠中または授乳中の女性。
• -過去5年以内の2番目の活動性悪性腫瘍。 ただし、限局性基底細胞がんまたは扁平上皮皮膚がん、in situ子宮頸がんまたは膀胱がん、または積極的な監視下にある限局性前立腺がんは除きます。
• 活動性の症候性中枢神経系 (CNS) 転移。 以前に治療された転移または無症候性の転移は許可されます。 医学的に必要と判断された場合、患者は治療の合間に放射線を受けることができます。
• -軽微な処置を除いて、治療を研究する前の4週間以内の手術。
• -コントロールされていない、またはコントロールが不十分な高血圧（収縮期> 160 mmHgまたは> 4週間の拡張期> 100 mmHg） 標準的な医学的管理にもかかわらず。
• -研究治療の開始前28日以内の重傷または治癒していない創傷、潰瘍、または骨折。
• -心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳血管障害、または不安定狭心症を含むがこれらに限定されない動脈血栓塞栓性イベント 研究治療開始前の6か月以内。
• -治験責任医師の意見では、患者の安全を危険にさらしたり、プロトコルの遵守を妨げたりする可能性のある状態があります。
• -患者がインフォームドコンセントを提供したり、試験に参加したりすることを妨げる精神的または医学的状態があります。
• -ニボルマブまたはIL-2またはそれらの成分に対する既知の過敏症。
• -活動性結核の既知の病歴。
• -生理学的レベルを超える用量の同時全身ステロイド療法（毎日10 mg以上のプレドニゾン）。
• -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、多発血管炎を伴う肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、複数の治療を必要とする硬化症、血管炎、または糸球体腎炎。 -患者は、プレドニゾンの生理学的補充用量（登録時に1日あたり10 mg未満）または同等のステロイド以外の免疫抑制薬を服用することはできません。 無症候性患者または非免疫抑制薬で安定している患者が適格です。
• -研究治療の開始前21日以内の治験薬による治療 被験者は、以前の抗PD-1を除いて、レジメンの急性毒性効果から回復している必要があります。