Alta Dose de IL-2 em Combinação com Anti-PD-1 para Superar a Resistência ao Anti-PD-1 em Melanoma Metastático e Carcinoma de Células Renais

Critério de inclusão:

• O paciente tem a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Pelo menos 6 semanas de terapia anti-PD-1 anterior com progressão clínica ou radiográfica documentada. A última terapia anti-PD-1 deve ocorrer dentro de 6 meses após a inscrição.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma irressecável em estágio III ou metastático (estágio IV) ou carcinoma de células renais
• Doença mensurável, definida como pelo menos 1 tumor que preenche os critérios para uma lesão-alvo de acordo com RECIST 1.1 e obtida por imagem dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo.
• Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo.
• Função hepática adequada dentro de 28 dias antes do registro para a terapia de protocolo definida como preenchendo todos os seguintes critérios:

• bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (exceto em pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dl.)

  • e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas
  • e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas

• Função renal adequada dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo definida por um dos seguintes critérios:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL
  • OU se creatinina sérica > 1,5 mg/dL, taxa de filtração glomerular estimada (TFG) ≥ 50 mL/min

• Função hematológica adequada dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo definida como o atendimento de todos os seguintes critérios:

  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/L sem o suporte de filgrastim
  • glóbulos brancos (WBC) ≥ 3000/L
  • e contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L

• Funcionamento adequado da coagulação dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo definido por um dos seguintes critérios:

  • INR < 1,5 × LSN
  • OU para indivíduos recebendo varfarina ou LMWH, os indivíduos devem, na opinião do investigador, estar clinicamente estáveis ​​sem evidência de sangramento ativo durante o tratamento com anticoagulantes. O INR para esses indivíduos pode exceder 1,5 × LSN se esse for o objetivo da terapia anticoagulante.
• Função pulmonar e cardíaca adequada para HD IL-2 (será avaliada clinicamente)
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez de urina ou soro negativo confirmado antes da administração do medicamento e estar dispostos a usar dois métodos de controle de natalidade.
• Indivíduos do sexo masculino que não são cirurgicamente estéreis (vasectomia) devem concordar em usar um método contraceptivo adequado.
• As toxicidades do sujeito de tratamentos anteriores devem ter recuperado para um grau 1 ou menos (exceto para toxicidades como alopecia ou vitiligo)

Critério de exclusão:

• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Segunda malignidade ativa nos últimos 5 anos, com exceção de câncer de pele localizado de células basais ou escamosas, câncer cervical ou de bexiga in situ ou câncer de próstata localizado sob vigilância ativa.
• Metástases sintomáticas ativas do sistema nervoso central (SNC). Metástases previamente tratadas ou metástases assintomáticas são permitidas. O paciente pode receber radiação entre os tratamentos, se considerado clinicamente necessário.
• Cirurgia dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo, exceto para procedimentos menores.
• Hipertensão não controlada ou mal controlada (> 160 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica por > 4 semanas) apesar do tratamento médico padrão.
• Feridas graves ou que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Quaisquer eventos tromboembólicos arteriais, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Tem qualquer condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou interferir no cumprimento do protocolo.
• Tem qualquer condição mental ou médica que impeça o paciente de dar consentimento informado ou participar do estudo.
• Hipersensibilidade conhecida ao nivolumab ou IL-2 ou a qualquer um dos seus componentes.
• História conhecida de tuberculose ativa.
• Terapia concomitante com esteroides sistêmicos com doses acima do nível fisiológico (mais de 10 mg de prednisona diariamente).
• Doença autoimune ativa, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose com poliangiite, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose, vasculite ou glomerulonefrite que requerem tratamento. Os pacientes não podem tomar medicamentos imunossupressores além das doses de reposição fisiológica de prednisona (menos de 10 mg por dia no momento da inscrição) ou esteróide equivalente. Pacientes assintomáticos ou estáveis ​​em uso de medicamentos não imunossupressores são elegíveis.
• Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 21 dias antes do início do tratamento do estudo e o sujeito deve ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos do regime, com exceção do anti-PD-1 anterior.