Dosis altas de IL-2 en combinación con anti-PD-1 para superar la resistencia a anti-PD-1 en melanoma metastásico y carcinoma de células renales

Criterios de inclusión:

• El paciente tiene la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Al menos 6 semanas de tratamiento previo con anti-PD-1 con progresión clínica o radiográfica documentada. La última terapia anti-PD-1 debe realizarse dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma o carcinoma de células renales no resecable en estadio III o metastásico (estadio IV)
• Enfermedad medible, definida como al menos 1 tumor que cumple los criterios para una lesión diana según RECIST 1.1, y obtenida mediante imágenes dentro de los 28 días previos al registro para la terapia del protocolo.
• Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia de protocolo.
• Función hepática adecuada dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia de protocolo definida como el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

• bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x LSN (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dl).

  • y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática conocida
  • y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática conocida

• Función renal adecuada dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia de protocolo definida por cualquiera de los siguientes criterios:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL
  • O si creatinina sérica > 1,5 mg/dL, tasa de filtración glomerular estimada (TFG) ≥ 50 mL/min

• Función hematológica adecuada dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia de protocolo definida como el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/L sin el apoyo de filgrastim
  • glóbulos blancos (WBC) ≥ 3000/L
  • y recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L

• Funcionamiento adecuado de la coagulación dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia de protocolo definida por cualquiera de los siguientes criterios:

  • INR < 1,5 × LSN
  • O para los sujetos que reciben warfarina o HBPM, los sujetos deben, en opinión del investigador, estar clínicamente estables sin evidencia de sangrado activo mientras reciben terapia anticoagulante. El INR para estos sujetos puede exceder 1,5 × ULN si ese es el objetivo de la terapia anticoagulante.
• Función pulmonar y cardíaca adecuada para HD IL-2 (se evaluará clínicamente)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa confirmada antes de la administración del fármaco y estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos.
• Los sujetos masculinos que no sean estériles quirúrgicamente (vasectomía) deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado.
• Las toxicidades del sujeto de tratamientos anteriores deben haberse recuperado a un grado 1 o menos (excepto las toxicidades como la alopecia o el vitíligo)

Criterio de exclusión:

• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Segunda neoplasia maligna activa en los últimos 5 años con la excepción de cáncer de piel de células basales o de células escamosas localizado, cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ o cáncer de próstata localizado bajo vigilancia activa.
• Metástasis sintomáticas activas del sistema nervioso central (SNC). Se permiten metástasis tratadas previamente o metástasis asintomáticas. El paciente puede recibir radiación entre tratamientos si se considera médicamente necesario.
• Cirugía dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, excepto para procedimientos menores.
• Hipertensión no controlada o mal controlada (> 160 mmHg sistólica o > 100 mmHg diastólica durante > 4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar.
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves o que no cicatrizan en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Cualquier evento tromboembólico arterial, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene alguna condición que, a juicio del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del paciente o interferir con el cumplimiento del protocolo.
• Tiene alguna condición médica o mental que le impide al paciente dar su consentimiento informado o participar en el ensayo.
• Hipersensibilidad conocida a nivolumab o IL-2 o cualquiera de sus componentes.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
• Terapia de esteroides sistémicos concomitante con dosis por encima del nivel fisiológico (más de 10 mg de prednisona al día).
• Enfermedad autoinmune activa, que incluye pero no se limita a miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis con poliangitis, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis que requieren tratamiento. Los pacientes no pueden recibir medicamentos inmunosupresores que no sean dosis de reemplazo fisiológico de prednisona (menos de 10 mg por día en el momento de la inscripción) o un esteroide equivalente. Los pacientes asintomáticos o aquellos estables con medicamentos no inmunosupresores son elegibles.
• Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y el sujeto debe haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos del régimen con la excepción de anti-PD-1 previo.