IL-2 ad alte dosi in combinazione con anti-PD-1 per superare la resistenza anti-PD-1 nel melanoma metastatico e nel carcinoma a cellule renali

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• Almeno 6 settimane di precedente terapia anti-PD-1 con progressione clinica o radiografica documentata. L'ultima terapia anti-PD-1 deve essere effettuata entro 6 mesi dall'arruolamento.
• Diagnosi istologicamente confermata di melanoma in stadio III non resecabile o metastatico (stadio IV) o carcinoma a cellule renali
• Malattia misurabile, definita come almeno 1 tumore che soddisfa i criteri per una lesione target secondo RECIST 1.1 e ottenuta mediante imaging entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo.
• - Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo.
• Adeguata funzionalità epatica entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo definita come soddisfare tutti i seguenti criteri:

• bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) O bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (eccetto nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dl.)

  • e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche note
  • e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche note

• Adeguata funzionalità renale entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo definita da uno dei seguenti criteri:

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL
  • OPPURE se creatinina sierica > 1,5 mg/dL, velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥ 50 ml/min

• Adeguata funzionalità ematologica entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo definita come rispondente a tutti i seguenti criteri:

  • emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • e conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/L senza il supporto di filgrastim
  • globuli bianchi (WBC) ≥ 3000/L
  • e conta piastrinica ≥ 100 × 109/L

• Adeguato funzionamento della coagulazione entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo definito da uno dei seguenti criteri:

  • INR < 1,5 × ULN
  • OPPURE per i soggetti che ricevono warfarin o LMWH, i soggetti devono, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere clinicamente stabili senza evidenza di sanguinamento attivo durante la terapia anticoagulante. L'INR per questi soggetti può superare 1,5 × ULN se questo è l'obiettivo della terapia anticoagulante.
• Adeguata funzionalità polmonare e cardiaca per HD IL-2 (sarà valutata clinicamente)
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono aver confermato il test di gravidanza negativo su urina o siero prima della somministrazione del farmaco ed essere disposti a utilizzare due metodi di controllo delle nascite.
• I soggetti maschi non sterili chirurgicamente (vasectomia) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato.
• Le tossicità del soggetto da trattamenti precedenti devono essere recuperate a un grado 1 o inferiore (ad eccezione di tossicità come alopecia o vitiligine)

Criteri di esclusione:

• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Secondo tumore maligno attivo negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose localizzato, carcinoma cervicale o della vescica in situ o carcinoma prostatico localizzato sotto sorveglianza attiva.
• Metastasi sintomatiche attive del sistema nervoso centrale (SNC). Sono consentite metastasi precedentemente trattate o metastasi asintomatiche. Il paziente può ricevere radiazioni tra i trattamenti se ritenuto necessario dal punto di vista medico.
• Intervento chirurgico entro 4 settimane prima del trattamento in studio ad eccezione di procedure minori.
• Ipertensione incontrollata o scarsamente controllata (> 160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per > 4 settimane) nonostante la gestione medica standard.
• Ferite, ulcere o fratture ossee gravi o non cicatrizzanti entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Eventuali eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Ha qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del paziente o interferire con la conformità al protocollo.
• Ha qualsiasi condizione mentale o medica che impedisce al paziente di dare il consenso informato o di partecipare alla sperimentazione.
• Ipersensibilità nota a nivolumab o IL-2 o a uno qualsiasi dei loro componenti.
• Storia nota di tubercolosi attiva.
• Terapia steroidea sistemica concomitante con dosi superiori al livello fisiologico (più di 10 mg di prednisone al giorno).
• Malattia autoimmune attiva, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi con poliangioite, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi, vasculite o glomerulonefrite che richiedono un trattamento. I pazienti non possono assumere farmaci immunosoppressori diversi dalle dosi fisiologiche sostitutive di prednisone (meno di 10 mg al giorno all'arruolamento) o steroidi equivalenti. Sono ammissibili i pazienti asintomatici o quelli stabili con farmaci non immunosoppressivi.
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e il soggetto deve essersi ripreso dagli effetti tossici acuti del regime ad eccezione del precedente anti-PD-1.