Hoge dosis IL-2 in combinatie met anti-PD-1 om anti-PD-1-resistentie te overwinnen bij gemetastaseerd melanoom en niercelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• De patiënt heeft het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• Ten minste 6 weken eerdere anti-PD-1-therapie met gedocumenteerde klinische of radiografische progressie. De laatste anti-PD-1-therapie moet binnen 6 maanden na inschrijving plaatsvinden.
• Histologisch bevestigde diagnose van inoperabel stadium III of gemetastaseerd (stadium IV) melanoom of niercelcarcinoom
• Meetbare ziekte, gedefinieerd als ten minste 1 tumor die voldoet aan de criteria voor een doellaesie volgens RECIST 1.1, en verkregen door middel van beeldvorming binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie.
• Heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie.
• Adequate leverfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie, gedefinieerd als voldoen aan alle volgende criteria:

• totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 x ULN (behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine van minder dan 3,0 mg/dl moeten hebben).

  • en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN of ≤ 5 × ULN voor proefpersonen met bekende levermetastasen
  • en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN of ≤ 5 × ULN voor proefpersonen met bekende levermetastasen

• Adequate nierfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie gedefinieerd door een van de volgende criteria:

  • Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl
  • OF als serumcreatinine > 1,5 mg/dL, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 50 ml/min

• Adequate hematologische functie binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie, gedefinieerd als voldoen aan alle volgende criteria:

  • hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • en absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/l zonder ondersteuning van filgrastim
  • witte bloedcellen (WBC) ≥ 3000/L
  • en aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L

• Adequate stollingsfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie gedefinieerd door een van de volgende criteria:

  • INR < 1,5 × ULN
  • OF voor proefpersonen die warfarine of LMWH krijgen, moeten de proefpersonen, naar de mening van de onderzoeker, klinisch stabiel zijn zonder tekenen van actieve bloeding tijdens het ontvangen van antistollingstherapie. De INR voor deze proefpersonen kan hoger zijn dan 1,5 × ULN als dat het doel is van antistollingstherapie.
• Adequate long- en hartfunctie voor HD IL-2 (wordt klinisch beoordeeld)
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben bevestigd en bereid zijn om twee methoden van anticonceptie te gebruiken.
• Mannelijke proefpersonen die niet chirurgisch steriel zijn (vasectomie) moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken.
• De toxiciteit van de proefpersoon van eerdere behandelingen moet hersteld zijn tot een graad 1 of minder (behalve voor toxiciteiten zoals alopecia of vitiligo)

Uitsluitingscriteria:

• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Tweede actieve maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van gelokaliseerde basale of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhals- of blaaskanker of gelokaliseerde prostaatkanker onder actief toezicht.
• Actieve symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Eerder behandelde metastasen of asymptomatische metastasen zijn toegestaan. Patiënt kan tussen behandelingen door worden bestraald als dit medisch noodzakelijk wordt geacht.
• Chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling, met uitzondering van kleine ingrepen.
• Ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (> 160 mmHg systolisch of > 100 mmHg diastolisch gedurende > 4 weken) ondanks standaard medische behandeling.
• Ernstige of niet-genezende wonden, zweren of botbreuken binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Alle arteriële trombo-embolische voorvallen, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of onstabiele angina, binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Heeft een aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of de naleving van het protocol kan verstoren.
• Heeft een mentale of medische aandoening die de patiënt verhindert geïnformeerde toestemming te geven of deel te nemen aan het onderzoek.
• Bekende overgevoeligheid voor nivolumab of IL-2 of een van hun componenten.
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose.
• Gelijktijdige systemische behandeling met steroïden met doses boven fysiologisch niveau (meer dan 10 mg prednison per dag).
• Actieve auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, granulomatose met polyangiitis, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, multipele sclerose, vasculitis of glomerulonefritis waarvoor behandeling nodig is. Patiënten mogen geen andere immunosuppressieve medicatie gebruiken dan fysiologische vervangende doses prednison (minder dan 10 mg per dag bij opname) of een equivalente steroïde. Asymptomatische patiënten of patiënten die stabiel zijn op niet-immunosuppressieve medicatie komen in aanmerking.
• Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en de proefpersoon moet hersteld zijn van de acute toxische effecten van het regime, met uitzondering van eerdere anti-PD-1.