Vysoká dávka IL-2 v kombinaci s Anti-PD-1 k překonání anti-PD-1 rezistence u metastatického melanomu a renálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacient má schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Minimálně 6 týdnů předchozí anti-PD-1 terapie s dokumentovanou klinickou nebo radiografickou progresí. Poslední anti-PD-1 terapie musí být do 6 měsíců od zařazení.
• Histologicky potvrzená diagnóza neresekabilního stadia III nebo metastatického (stadium IV) melanomu nebo renálního karcinomu
• Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 nádor, který splňuje kritéria pro cílovou lézi podle RECIST 1.1, a získané zobrazením během 28 dnů před registrací pro protokolární terapii.
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 během 28 dnů před registrací pro protokolární terapii.
• Přiměřená funkce jater během 28 dnů před registrací pro protokolární terapii definovaná jako splňující všechna následující kritéria:

• celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl.)

  • a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN u subjektů se známými metastázami v játrech
  • a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN pro subjekty se známými metastázami v játrech

• Přiměřená funkce ledvin během 28 dnů před registrací pro protokolární terapii definovaná jedním z následujících kritérií:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
  • NEBO pokud je sérový kreatinin > 1,5 mg/dl, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 50 ml/min

• Přiměřená hematologická funkce během 28 dnů před registrací pro protokolární terapii definovaná jako splňující všechna následující kritéria:

  • hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • a absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/l bez podpory filgrastimu
  • bílých krvinek (WBC) ≥ 3000/l
  • a počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l

• Adekvátní koagulační funkce během 28 dnů před registrací pro protokolární terapii definovaná jedním z následujících kritérií:

  • INR < 1,5 × ULN
  • NEBO pro subjekty, které dostávají warfarin nebo LMWH, subjekty musí být podle názoru zkoušejícího klinicky stabilní bez známek aktivního krvácení při léčbě antikoagulační terapií. INR u těchto subjektů může překročit 1,5 × ULN, pokud je to cílem antikoagulační léčby.
• Přiměřená funkce plic a srdce pro HD IL-2 (bude posouzena klinicky)
• Ženy ve fertilním věku musí mít před podáním drogy potvrzený negativní těhotenský test v moči nebo séru a musí být ochotny používat dvě metody antikoncepce.
• Muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní (vazektomie), musí souhlasit s použitím adekvátní metody antikoncepce.
• Toxicita subjektu z předchozí léčby se musí zotavit na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou toxicit, jako je alopecie nebo vitiligo)

Kritéria vyloučení:

• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Druhá aktivní malignita za posledních 5 let s výjimkou lokalizovaného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo močového měchýře nebo lokalizovaného karcinomu prostaty pod aktivním dohledem.
• Aktivní symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS). Dříve léčené metastázy nebo asymptomatické metastázy jsou povoleny. Pokud je to z lékařského hlediska nezbytné, pacient může mezi ošetřeními podstoupit záření.
• Chirurgický zákrok do 4 týdnů před studijní léčbou s výjimkou menších zákroků.
• Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná hypertenze (> 160 mmHg systolický nebo > 100 mmHg diastolický po dobu > 4 týdnů) navzdory standardní lékařské péči.
• Vážné nebo nehojící se rány, vředy nebo zlomeniny kostí během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, aniž by byl výčet omezující, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Má jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit dodržování protokolu.
• Má jakýkoli duševní nebo zdravotní stav, který pacientovi brání v poskytnutí informovaného souhlasu nebo účasti ve studii.
• Známá přecitlivělost na nivolumab nebo IL-2 nebo na kteroukoli jejich složku.
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy.
• Souběžná systémová léčba steroidy s dávkami nad fyziologickou úrovní (více než 10 mg prednisonu denně).
• Aktivní autoimunitní onemocnění, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, granulomatózy s polyangiitidou, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, mnohočetný syndrom skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida vyžadující léčbu. Pacienti nemohou užívat jiné imunosupresivní léky než fyziologické náhradní dávky prednisonu (méně než 10 mg denně při zařazení) nebo ekvivalentní steroid. Vhodné jsou asymptomatičtí pacienti nebo pacienti stabilní na neimunosupresivních lécích.
• Léčba jakýmkoliv zkoumaným činidlem během 21 dnů před zahájením studijní léčby a subjekt se musí zotavit z akutních toxických účinků režimu s výjimkou předchozí anti-PD-1.