Wysoka dawka IL-2 w połączeniu z anty-PD-1 w celu przezwyciężenia oporności na anty-PD-1 w przerzutowym czerniaku i raku nerkowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent ma zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Co najmniej 6-tygodniowa wcześniejsza terapia anty-PD-1 z udokumentowaną kliniczną lub radiograficzną progresją. Ostatnia terapia anty-PD-1 musi mieć miejsce w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie nieoperacyjnego stadium III lub czerniaka z przerzutami (stadium IV) lub raka nerkowokomórkowego
• Mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej 1 guz, który spełnia kryteria zmiany docelowej zgodnie z RECIST 1.1, uzyskana za pomocą obrazowania w ciągu 28 dni przed rejestracją do protokołu terapii.
• Ma stan sprawności 0 lub 1 w klasyfikacji Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w ciągu 28 dni przed rejestracją do terapii opartej na protokole.
• Odpowiednia czynność wątroby w ciągu 28 dni poprzedzających rejestrację do terapii protokołowej zdefiniowana jako spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

• bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl).

  • i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤ 2,5 × ULN lub ≤ 5 × ULN u osób ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby
  • i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 × GGN lub ≤ 5 × GGN u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby

• Właściwa czynność nerek w ciągu 28 dni przed rejestracją do protokołu terapii określona przez jedno z poniższych kryteriów:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl
  • LUB jeśli stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 50 ml/min

• Odpowiednia funkcja hematologiczna w ciągu 28 dni poprzedzających rejestrację do terapii protokołowej zdefiniowana jako spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • i bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/l bez wspomagania filgrastymem
  • krwinki białe (WBC) ≥ 3000/l
  • i liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l

• Odpowiednie funkcjonowanie układu krzepnięcia w ciągu 28 dni przed rejestracją do protokołu terapii określone przez jedno z poniższych kryteriów:

  • INR < 1,5 × GGN
  • LUB w przypadku pacjentów otrzymujących warfarynę lub LMWH, w opinii badacza stan kliniczny pacjentów musi być stabilny, bez oznak aktywnego krwawienia podczas leczenia przeciwzakrzepowego. INR u tych pacjentów może przekraczać 1,5 × ULN, jeśli taki jest cel leczenia przeciwzakrzepowego.
• Odpowiednia czynność płuc i serca dla HD IL-2 (zostanie oceniona klinicznie)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć przed podaniem leku potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy i być skłonne do stosowania dwóch metod antykoncepcji.
• Mężczyźni, którzy nie są sterylni chirurgicznie (wazektomia), muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji.
• Toksyczność podmiotu z wcześniejszych zabiegów musi ustąpić do stopnia 1 lub niższego (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie lub bielactwo)

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Drugi aktywny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem zlokalizowanego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy lub pęcherza moczowego in situ lub zlokalizowanego raka gruczołu krokowego pod aktywnym nadzorem.
• Aktywne objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Dopuszczalne są wcześniej leczone przerzuty lub przerzuty bezobjawowe. Pacjent może otrzymywać promieniowanie między zabiegami, jeśli uzna to za konieczne z medycznego punktu widzenia.
• Operacja w ciągu 4 tygodni przed badanym leczeniem, z wyjątkiem drobnych zabiegów.
• Niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (>160 mmHg skurczowe lub >100 mmHg rozkurczowe przez >4 tygodnie) pomimo standardowego postępowania medycznego.
• Poważne lub niegojące się rany, owrzodzenia lub złamania kości w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Wszelkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub niestabilna dławica piersiowa, w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Ma jakikolwiek stan, który w opinii badacza może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócać zgodność z protokołem.
• Ma jakąkolwiek chorobę psychiczną lub medyczną, która uniemożliwia pacjentowi wyrażenie świadomej zgody lub udział w badaniu.
• Znana nadwrażliwość na niwolumab lub IL-2 lub którykolwiek z ich składników.
• Znana historia czynnej gruźlicy.
• Równoczesna ogólnoustrojowa steroidoterapia dawkami powyżej poziomu fizjologicznego (więcej niż 10 mg prednizonu na dobę).
• Czynna choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, mnoga stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek wymagające leczenia. Pacjenci nie mogą przyjmować leków immunosupresyjnych innych niż fizjologiczne zastępcze dawki prednizonu (mniej niż 10 mg na dobę przy włączeniu) lub równoważny steroid. Kwalifikują się pacjenci bezobjawowi lub stabilni na lekach nieimmunosupresyjnych.
• Leczenie jakimkolwiek badanym środkiem w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a pacjent musi ustąpić po ostrych toksycznych skutkach schematu, z wyjątkiem wcześniejszego leczenia anty-PD-1.