IL-2 à haute dose en association avec l'anti-PD-1 pour surmonter la résistance anti-PD-1 dans le mélanome métastatique et le carcinome à cellules rénales

Critère d'intégration:

• Le patient a la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Au moins 6 semaines de traitement anti-PD-1 antérieur avec une progression clinique ou radiographique documentée. Le dernier traitement anti-PD-1 doit avoir eu lieu dans les 6 mois suivant l'inscription.
• Diagnostic histologiquement confirmé de mélanome non résécable de stade III ou métastatique (stade IV) ou de carcinome à cellules rénales
• Maladie mesurable, définie comme au moins 1 tumeur qui remplit les critères d'une lésion cible selon RECIST 1.1, et obtenue par imagerie dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique.
• A un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole de thérapie.
• Fonction hépatique adéquate dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique définie comme répondant à tous les critères suivants :

• bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN (sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dl.)

  • et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques connues
  • et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques connues

• Fonction rénale adéquate dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique défini par l'un des critères suivants :

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL
  • OU si créatinine sérique > 1,5 mg/dL, débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé ≥ 50 mL/min

• Fonction hématologique adéquate dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique défini comme répondant à tous les critères suivants :

  • hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • et nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/L sans le soutien du filgrastim
  • globules blancs (WBC) ≥ 3000/L
  • et numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L

• Coagulation adéquate fonctionnant dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole thérapeutique défini par l'un des critères suivants :

  • RNI < 1,5 × LSN
  • OU pour les sujets recevant de la warfarine ou de l'HBPM, les sujets doivent, de l'avis de l'investigateur, être cliniquement stables sans signe de saignement actif pendant le traitement anticoagulant. L'INR pour ces sujets peut dépasser 1,5 × LSN si tel est l'objectif du traitement anticoagulant.
• Fonction pulmonaire et cardiaque adéquate pour HD IL-2 (sera évaluée cliniquement)
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir confirmé un test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant l'administration du médicament et être disposés à utiliser deux méthodes de contraception.
• Les sujets masculins non stériles chirurgicalement (vasectomie) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate.
• Les toxicités du sujet des traitements antérieurs doivent avoir récupéré à un grade 1 ou moins (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo)

Critère d'exclusion:

• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Deuxième tumeur maligne active au cours des 5 dernières années à l'exception du cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde localisé, du cancer in situ du col de l'utérus ou de la vessie ou du cancer localisé de la prostate sous surveillance active.
• Métastases actives symptomatiques du système nerveux central (SNC). Les métastases traitées antérieurement ou les métastases asymptomatiques sont autorisées. Le patient peut recevoir une radiothérapie entre les traitements si cela est jugé médicalement nécessaire.
• Chirurgie dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude, à l'exception des interventions mineures.
• Hypertension non contrôlée ou mal contrôlée (> 160 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique depuis > 4 semaines) malgré une prise en charge médicale standard.
• Plaies, ulcères ou fractures osseuses graves ou ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Tout événement thromboembolique artériel, y compris, mais sans s'y limiter, l'infarctus du myocarde, l'accident ischémique transitoire, l'accident vasculaire cérébral ou l'angor instable, dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• A une condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou interférer avec le respect du protocole.
• A une condition mentale ou médicale qui empêche le patient de donner son consentement éclairé ou de participer à l'essai.
• Hypersensibilité connue au nivolumab ou à l'IL-2 ou à l'un de leurs composants.
• Antécédents connus de tuberculose active.
• Corticothérapie systémique concomitante avec des doses supérieures au niveau physiologique (plus de 10 mg de prednisone par jour).
• Maladie auto-immune active, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose avec polyangéite, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose, vascularite ou glomérulonéphrite nécessitant un traitement. Les patients ne peuvent pas prendre de médicaments immunosuppresseurs autres que des doses de remplacement physiologiques de prednisone (moins de 10 mg par jour à l'inscription) ou d'un stéroïde équivalent. Les patients asymptomatiques ou stables sous médicaments non immunosuppresseurs sont éligibles.
• Traitement avec tout agent expérimental dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude et le sujet doit s'être remis des effets toxiques aigus du régime, à l'exception des anti-PD-1 antérieurs.