Hög dos IL-2 i kombination med anti-PD-1 för att övervinna anti-PD-1-resistens vid metastaserande melanom och njurcellscancer

Inklusionskriterier:

• Patienten har förmågan att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• Minst 6 veckors tidigare anti-PD-1-behandling med dokumenterad klinisk eller radiografisk progression. Sista anti-PD-1-terapi måste ske inom 6 månader efter inskrivningen.
• Histologiskt bekräftad diagnos av inoperabelt stadium III eller metastaserande (stadium IV) melanom eller njurcellscancer
• Mätbar sjukdom, definierad som minst 1 tumör som uppfyller kriterierna för en målskada enligt RECIST 1.1, och erhållen genom avbildning inom 28 dagar före registrering för protokollbehandling.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 inom 28 dagar före registrering för protokollbehandling.
• Adekvat leverfunktion inom 28 dagar före registrering för protokollbehandling definierad som att uppfylla alla följande kriterier:

• total bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (förutom hos patienter med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubin på mindre än 3,0 mg/dl.)

  • och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN för försökspersoner med kända levermetastaser
  • och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN för försökspersoner med kända levermetastaser

• Tillräcklig njurfunktion inom 28 dagar före registrering för protokollbehandling definierad av något av följande kriterier:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL
  • ELLER om serumkreatinin > 1,5 mg/dL, uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 50 mL/min

• Adekvat hematologisk funktion inom 28 dagar före registrering för protokollbehandling definierad som att uppfylla alla följande kriterier:

  • hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • och absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/L utan stöd av filgrastim
  • vita blodkroppar (WBC) ≥ 3000/L
  • och trombocytantal ≥ 100 × 109/L

• Tillräcklig koagulationsfunktion inom 28 dagar före registrering för protokollbehandling definierad av något av följande kriterier:

  • INR < 1,5 × ULN
  • ELLER för försökspersoner som får warfarin eller LMWH måste försökspersonerna, enligt utredarens uppfattning, vara kliniskt stabila utan tecken på aktiv blödning medan de får antikoagulantia. INR för dessa patienter kan överstiga 1,5 × ULN om det är målet med antikoagulantbehandling.
• Tillräcklig lung- och hjärtfunktion för HD IL-2 (kommer att bedömas kliniskt)
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha bekräftat negativt urin- eller serumgraviditetstest före läkemedelsadministrering och vara villiga att använda två metoder för preventivmedel.
• Manliga försökspersoner som inte är kirurgiskt sterila (vasektomi) måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod.
• Försökspersonens toxicitet från tidigare behandlingar måste ha återhämtat sig till en grad 1 eller lägre (förutom toxiciteter som alopeci eller vitiligo)

Exklusions kriterier:

• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Andra aktiva malignitet under de senaste 5 åren med undantag för lokaliserad basal- eller skivepitelcancer, in situ cervix- eller blåscancer eller lokaliserad prostatacancer under aktiv övervakning.
• Aktiva symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Tidigare behandlade metastaser eller asymtomatiska metastaser är tillåtna. Patienten kan få strålning mellan behandlingarna om det anses medicinskt nödvändigt.
• Operation inom 4 veckor före studiebehandlingen förutom mindre ingrepp.
• Okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni (> 160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i > 4 veckor) trots vanlig medicinsk behandling.
• Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfrakturer inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Eventuella arteriella tromboemboliska händelser, inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka eller instabil angina, inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas.
• Har något tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens säkerhet eller störa protokollefterlevnaden.
• Har något psykiskt eller medicinskt tillstånd som hindrar patienten från att ge informerat samtycke eller delta i prövningen.
• Känd överkänslighet mot nivolumab eller IL-2 eller någon av deras komponenter.
• Känd historia av aktiv tuberkulos.
• Samtidig systemisk steroidbehandling med doser över den fysiologiska nivån (mer än 10 mg prednison dagligen).
• Aktiv autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, granulomatos med polyangiit, Sjöargrens syndrom, multipelsyndrom, Guillains syndrom skleros, vaskulit eller glomerulonefrit som kräver behandling. Patienter kan inte ta andra immunsuppressiva läkemedel än fysiologiska ersättningsdoser av prednison (mindre än 10 mg per dag vid inskrivningen) eller motsvarande steroid. Asymtomatiska patienter eller de som är stabila på icke-immunsuppressiva läkemedel är berättigade.
• Behandling med något prövningsmedel inom 21 dagar innan studiebehandlingen påbörjas och försökspersonen måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av kuren med undantag för tidigare anti-PD-1.