Высокая доза ИЛ-2 в сочетании с анти-PD-1 для преодоления резистентности к анти-PD-1 при метастатической меланоме и почечно-клеточном раке

Критерии включения:

• Пациент имеет возможность понять и готовность подписать письменное информированное согласие.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• Не менее 6 недель предшествующей анти-PD-1 терапии с документально подтвержденным клиническим или рентгенологическим прогрессированием. Последняя терапия анти-PD-1 должна быть проведена в течение 6 месяцев после регистрации.
• Гистологически подтвержденный диагноз неоперабельной меланомы III стадии или метастатической (стадия IV) или почечно-клеточного рака
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере 1 опухоль, которая соответствует критериям целевого поражения в соответствии с RECIST 1.1 и получена с помощью визуализации в течение 28 дней до регистрации для лечения по протоколу.
• Имеет статус эффективности 0 или 1 Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) в течение 28 дней до регистрации на протокольную терапию.
• Адекватная функция печени в течение 28 дней до регистрации на протокольную терапию определяется как отвечающая всем следующим критериям:

• общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл.)

  • и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН для субъектов с известными метастазами в печень
  • и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН для субъектов с известными метастазами в печень

• Адекватная функция почек в течение 28 дней до регистрации на протокольную терапию, определяемая любым из следующих критериев:

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл
  • ИЛИ, если креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл, расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 50 мл/мин.

• Адекватная гематологическая функция в течение 28 дней до регистрации на протокольную терапию определяется как отвечающая всем следующим критериям:

  • гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • и абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/л без поддержки филграстимом
  • лейкоциты (WBC) ≥ 3000/л
  • и количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л

• Адекватное функционирование коагуляции в течение 28 дней до регистрации на протокольную терапию, определяемое любым из следующих критериев:

  • МНО < 1,5 × ВГН
  • ИЛИ для субъектов, получающих варфарин или НМГ, субъекты должны, по мнению исследователя, быть клинически стабильными без признаков активного кровотечения во время получения антикоагулянтной терапии. МНО для этих субъектов может превышать 1,5 × ВГН, если это является целью антикоагулянтной терапии.
• Адекватная легочная и сердечная функция для HD IL-2 (будет оцениваться клинически)
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь подтвержденный отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность до введения препарата и быть готовыми использовать два метода контроля над рождаемостью.
• Субъекты мужского пола, не являющиеся хирургически стерильными (вазэктомия), должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции.
• Токсичность субъекта после предшествующего лечения должна быть восстановлена ​​до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).

Критерий исключения:

• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Второе активное злокачественное новообразование за последние 5 лет, за исключением локализованного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки или мочевого пузыря in situ или локализованного рака предстательной железы под активным наблюдением.
• Активные симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Допускаются ранее пролеченные метастазы или бессимптомные метастазы. Пациент может получать облучение между сеансами лечения, если это необходимо по медицинским показаниям.
• Хирургическое вмешательство в течение 4 недель до исследуемого лечения, за исключением незначительных процедур.
• Неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (> 160 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое в течение > 4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.
• Серьезные или незаживающие раны, язвы или переломы костей в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Любые артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Имеет какое-либо состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать соблюдению протокола.
• Имеет какое-либо психическое или медицинское состояние, которое не позволяет пациенту дать информированное согласие или участвовать в исследовании.
• Известная гиперчувствительность к ниволумабу или ИЛ-2 или любому из их компонентов.
• Известный анамнез активного туберкулеза.
• Сопутствующая системная стероидная терапия в дозах, превышающих физиологический уровень (более 10 мг преднизолона в сутки).
• Активное аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз с полиангиитом, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, множественные склероз, васкулит или гломерулонефрит, требующие лечения. Пациенты не могут принимать иммуносупрессивные препараты, кроме физиологических заместительных доз преднизолона (менее 10 мг в день при включении) или эквивалентного стероида. Пациенты с бессимптомным течением или пациенты, стабильные на неиммуносупрессивных препаратах, имеют право на участие.
• Лечение любым исследуемым агентом в течение 21 дня до начала исследуемого лечения, и субъект должен оправиться от острых токсических эффектов схемы, за исключением предшествующего анти-PD-1.