A PXL065 vizsgálata nem alkoholos steatohepatitisben (NASH) szenvedő betegeknél

Kísérleti: 1. csoport

PXL065 1. adag

Drog: PXL065

PXL065 orális tabletta

Kísérleti: 2. csoport

PXL065 2. adag

Drog: PXL065

PXL065 orális tabletta

Kísérleti: 3. csoport

PXL065 3. adag

Drog: PXL065

PXL065 orális tabletta

Placebo Comparator: 4. csoport

Placebo orális tabletta

Drog: Placebo orális tabletta

Placebo orális tabletta

A májzsírtartalom százalékos arányának (LFC) relatív változása a kiindulási értékről a 36. hétre (mágneses rezonancia képalkotással – protonsűrűségű zsírfrakció [MRI-PDFF])

Az MRI-PDFF szabványos képalkotó protokoll segítségével történt, és egy központi olvasó elemezte az eredményeket. A tanulmány központi olvasója kiképezte a helyi képalkotó központokat, és biztosította a képalkotó kézikönyvet.

A kiindulási érték és a 36. hét közötti relatív változást a következőképpen számítottuk ki: (LFC a 36. héten – LFC az alapvonalon) / LFC az alapvonalon x 100.

Az elsődleges analízist az Intent-to-treat Set (ITTS) esetében végezték el, a kezeléshez, a rétegződési tényezőkhöz és az alapvonal LFC-hez mint folytonos kovariánshoz igazodó kovariancia-analízis (ANCOVA) segítségével. A 36. héten hiányzó LFC értékeket többváltozós imputációs megközelítéssel imputáltuk, teljesen feltételes specifikációs regressziós módszerrel, feltételezve, hogy hiányzik véletlenszerű mechanizmus.

Az LFC százalékos arányának relatív változása a kiindulási értékről a 36. hétre (MRI-PDFF alapján) (Wilcoxon-teszt érzékenységi elemzése)

Az MRI-PDFF szabványos képalkotó protokoll segítségével történt, és egy központi olvasó elemezte az eredményeket. A tanulmány központi olvasója kiképezte a helyi képalkotó központokat, és biztosította a képalkotó kézikönyvet. Az érzékenységi elemzést az Intent-to-treat Set (ITTS) esetében nem parametrikus páronkénti Wilcoxon teszttel végeztük, T2DM állapot és NASH CRN fibrózis pontozási rendszer szerint rétegezve. A 36. héten hiányzó LFC értékeket többváltozós imputációs megközelítéssel imputáltuk, teljesen feltételes specifikációs regressziós módszerrel, feltételezve, hogy hiányzik véletlenszerű mechanizmus.

Abszolút változás az alapértékről a 36. hétre az LFC százalékában (MRI-PDFF értékelése)

Az MRI-PDFF szabványos képalkotó protokoll segítségével történt, és egy központi olvasó elemezte az eredményeket. A tanulmány központi olvasója kiképezte a helyi képalkotó központokat, és biztosította a képalkotó kézikönyvet.

Az abszolút változást a kiindulási értékről a 36. hétre a következőképpen számítottuk ki: LFC a 36. héten - LFC az alapvonalon.

Az LFC abszolút változásának elemzését az Intent-to-treat Set (ITTS) esetében végeztük el egy ANCOVA-modellel, amely korrigált a kezeléshez, a rétegződési tényezőkhöz és az alapvonal LFC-hez, mint folytonos kovariánshoz. A 36. héten hiányzó LFC értékeket többváltozós imputációs megközelítéssel imputáltuk, teljesen feltételes specifikációs regressziós módszerrel, feltételezve, hogy hiányzik véletlenszerű mechanizmus.

A válaszadók százalékos aránya (legalább 30%-os relatív csökkenés LFC-ben) a 36. héten

A válaszadókat olyan betegekként határozták meg, akiknél az LFC klinikailag jelentős, legalább 30%-os relatív csökkenését érte el a kiindulási értékről a 36. hétre az MRI-PDFF vizsgálat alapján.

Az alanin aminotranszferáz (ALT) változása az alapértékről a 36. hétre

A vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint vettük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

A válaszadók százalékos aránya (ALT normalizálása)

Az ALT normalizálódását azon betegek alcsoportjában elemezték, akiknél a kiindulási érték nagyobb, mint a felső referenciatartomány. A betegeket válaszadónak minősítették, ha az ALT normalizálódott, azaz a kiindulási vizit után a felső referenciatartomány alá csökkent.

Az aszpartát-amino-transzferáz (AST) változása az alapértékről a 36. hétre

A vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint vettük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

A válaszadók százalékos aránya (AST normalizálása)

Az AST normalizálódását azon betegek alcsoportjában elemezték, akiknél a kiindulási érték nagyobb, mint a felső referenciatartomány. A betegeket válaszadónak minősítették, ha az AST normalizálódott, azaz a kiindulási vizit után a felső referenciatartomány alá csökkent.

Változás az alapértékről a 36. hétre a gamma-glutamil-transzferázban (GGT)

A vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint vettük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

Változás az alapértékről a 36. hétre az alkalikus foszfatázban (ALP)

A vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint vettük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

Változás az alapvonalról a 36. hétre a Pro-C3-ban

A Pro-C3 a III-as típusú kollagén felszabadult N-terminális pro-peptidje. Ez egy fibrózis marker.

A vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint vettük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

Változás a kiindulási értékről a 36. hétre az Enhanced Liver Fibrosis (ELF) pontszámában

Az ELF score egy extracelluláris mátrix markerkészlet, amely a metalloproteináz 1 (TIMP-1), a III-as típusú prokollagén aminoterminális propeptidjéből (PIIINP) és a hialuronsavból (HA) áll, amely jó korrelációt mutat a krónikus májbetegség fibrózisstádiumaival. a beállított határértékek ehhez a pontozáshoz: ELF < 7,7: nem enyhe fibrózisra; ELF 7,7 és 9,8 között: mérsékelt fibrózis; ELF 9,8 és 11,3 között: súlyos fibrózis; és ELF > vagy = 11,3: cirrózis.

A TIMP-1, PIIINP és HA vérminták gyűjtése, kezelése és tárolása a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint történt, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

Változás az alapvonalról a 36. hétre a Fibrosis-4 (Fib-4) pontszámban

A Fib-4 pontszám klinikai meghatározásokon alapuló, nem invazív módszer, amely a máj fibrózisának/hegesedésének szintjét jelzi. Ennek a pontozásnak a beállított határértékei a következők: Fib-4 < 1,45: cirrhosis hiánya; Fib-4 1,45 és 3,25 között: nem meggyőző és Fib-4 > 3,25: cirrhosis.

A Fib-4 pontszámot a következőképpen számítottuk ki: (életkor [év] × AST [U/L]) / (vérlemezke [10^9/L] × √[ALT [U/L]]). Az AST, ALT és thrombocytaszám mérésére használt vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint gyűjtöttük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

Változás a kiindulási értékről a 36. hétre a NAFLD fibrózis pontszámában

Az NFS klinikai és laboratóriumi mérések kombinációján alapul (pl. életkor, glikémia, BMI, vérlemezke, albumin és AST/ALT arány). Ennek a pontozásnak a beállított határértékei a következők: < -1,455 az előrehaladott fibrózis kizárására, > -1,455 - < vagy = 0,675 a határozatlan időre, és > 0,675 az előrehaladott fibrózis jelenlétére.

Az NFS-t a következőképpen számították ki: 1,675 + 0,037 × életkor (év) + 0,094 × BMI (kg/m²) + 1,13 × csökkent éhgyomri glükóz vagy cukorbetegség (igen = 1; nem = 0) + 0,99 × AST/ALT arány - 0,013 × vérlemezke (10^9/L) – 0,66 x albumin (g/dl)

Legalább 1 ponttal javult a NASH CRN fibrózis pontszám az alapértéktől a 36. hétig

A fibrózis javulását a NASH CRN fibrózis pontszám legalább egy szakaszának csökkenéseként határozzák meg.

A NAS legalább 2 pontos javulása a NASH CRN fibrózis pontszámának romlása nélkül az alapértéktől a 36. hétig

A NAS a NAFLD aktivitási pontszám, amelyet a steatosis, a lebenyes gyulladás és a balloning pontszámok összegeként számítanak ki. A NAS fejlesztése legalább 2 pontos csökkenést jelent. A NASH CRN fibrózis pontszámának nem romlása azt jelenti, hogy a pontszám stabil maradt vagy csökkent.

NASH felbontás a NASH CRN fibrózis pontszámának romlása nélkül a 36. héten

A NASH felbontást úgy határozzák meg, mint a NAS-pontszám 0-1 a gyulladásra, 0 a ballonosodásra, és bármilyen érték a steatosis esetében. A NASH CRN fibrózis pontszámának nem romlása azt jelenti, hogy a pontszám stabil maradt vagy csökkent.

NASH felbontás a NASH CRN fibrózis pontszámának legalább 1 pontos javulásával a 36. héten

A NASH felbontást úgy határozzák meg, mint a NAS-pontszám 0-1 a gyulladásra, 0 a ballonosodásra, és bármilyen érték a steatosis esetében. A fibrózis javulását a NASH CRN fibrózis pontszám legalább egy szakaszának csökkenéseként határozzák meg.

A glikált hemoglobin (HbA1c) változása a kiindulási értékről a 36. hétre

A vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint vettük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

Az éhomi plazma glükóz (FPG) változása az alapértékről a 36. hétre

A vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint vettük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

Változás a kiindulási értékről a 36. hétre a szérum inzulin tekintetében

A vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint vettük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

Változás az alapvonalról a 36. hétre a szérum C-peptidben

A vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint vettük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

Változás az alapértékről a 36. hétre az inzulinrezisztencia homeosztázis modelljében (HOMA-IR)

A HOMA-IR kiszámítása a következőképpen történt: Szérum C-peptid (ng/ml) × FPG (mg/dl) / 405 Vérmintát vettünk, kezeltünk és tároltunk a laboratóriumi kézikönyvben leírt utasítások szerint, és minden mérést egy központi helyen végeztünk. laboratórium.

A HOMA-IR az inzulinrezisztencia indikátora. Minél magasabb az érték, annál nagyobb az inzulinrezisztencia. Nincs minimális vagy maximális indexpontszám.

Változás a kiindulási értékről a 36. hétre a kvantitatív inzulinérzékenységi indexben (QUICKI)

A QUICKI-t a következőképpen számítottuk ki: 1/(log (FPG [mg/dL]) + log (C-peptid [ng/ml])).

A vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint vettük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

A QUICKI az inzulinrezisztencia indikátora. Az alacsonyabb számok nagyobb inzulinrezisztenciát jeleznek. Nincs minimális vagy maximális indexpontszám.

Változás az alapvonalról a 36. hétre az Adipo-IR-ben

Az Adipo-IR kiszámítása a következőképpen történt: Éhgyomri szérum szabad zsírsavak (mmol/L) x éhgyomri szérum inzulin (μIU/mL) A vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírt utasítások szerint vettük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést a következő időpontban végeztünk: központi laboratórium.

Az Adipo-IR a zsírszövet inzulinrezisztenciájának markere. Minél magasabb az érték, annál nagyobb az inzulinrezisztencia. Nincs minimális vagy maximális indexpontszám.

Változás az alapvonalról a 36. hétre az Adiponectinben

A vérmintákat a laboratóriumi kézikönyvben leírtak szerint vettük, kezeltük és tároltuk, és minden mérést egy központi laboratóriumban végeztünk.

Változás az alapvonalról a 36. hétre a súlyban

A testtömeg mérése megfelelő felbontású, stabil, sík felületre helyezett mérleg segítségével történt. A cipőket, a terjedelmes ruharétegeket és a kabátokat le kellett venni, hogy csak a könnyű ruha maradjon.