非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）患者におけるPXL065の研究

実験的：グループ1

PXL065 投与量 1

薬：PXL065

PXL065 経口錠

実験的：グループ 2

PXL065 ドーズ 2

薬：PXL065

PXL065 経口錠

実験的：グループ 3

PXL065 ドーズ 3

薬：PXL065

PXL065 経口錠

プラセボコンパレーター：グループ 4

プラセボ経口錠

薬：プラセボ経口錠

プラセボ経口錠

肝脂肪含量（LFC）の割合のベースラインから 36 週目までの相対変化（磁気共鳴画像法 - 陽子密度脂肪率 [MRI-PDFF] によって評価）

MRI-PDFF は標準化された画像プロトコルを使用して実行され、中央リーダーが結果を分析しました。 この研究の中心リーダーは、地元の画像センターを訓練し、画像マニュアルを提供しました。

ベースラインから 36 週目までの相対変化は次のように計算されました: (36 週目の LFC - ベースラインの LFC) / ベースラインの LFC x 100。

一次分析は、治療、層別化因子、および連続共変量としてのベースライン LFC を調整する共分散分析 (ANCOVA) モデルを使用して、Intent-to-treat Set (ITTS) に対して実行されました。 36 週目の LFC 欠損値は、ランダム欠損メカニズムを仮定した完全条件付き仕様回帰法による多変量代入アプローチを使用して代入されました。

LFC の割合のベースラインから 36 週目までの相対変化 (MRI-PDFF によって評価) (Wilcoxon テスト感度分析)

MRI-PDFF は標準化された画像プロトコルを使用して実行され、中央リーダーが結果を分析しました。 この研究の中心リーダーは、地元の画像センターを訓練し、画像マニュアルを提供しました。 感度分析は、T2DM 状態および NASH CRN 線維症スコアリング システムに従って階層化されたノンパラメトリック ペアワイズ ウィルコクソン テストを使用して、Intent-to-treat Set (ITTS) に対して実行されました。 36 週目の LFC 欠損値は、ランダム欠損メカニズムを仮定した完全条件付き仕様回帰法による多変量代入アプローチを使用して代入されました。

LFC の割合におけるベースラインから 36 週目までの絶対変化 (MRI-PDFF によって評価)

MRI-PDFF は標準化された画像プロトコルを使用して実行され、中央リーダーが結果を分析しました。 この研究の中心リーダーは、地元の画像センターを訓練し、画像マニュアルを提供しました。

ベースラインから 36 週目までの絶対変化は次のように計算されました: 36 週目の LFC - ベースラインの LFC。

LFC の絶対変化の分析は、治療、層別化因子、および連続共変量としてのベースライン LFC を調整する ANCOVA モデルを使用して、治療意図セット (ITTS) に対して実行されました。 36 週目の LFC 欠損値は、ランダム欠損メカニズムを仮定した完全条件付き仕様回帰法による多変量代入アプローチを使用して代入されました。

36週目での奏効者の割合（LFCにおける少なくとも30％の相対的減少）

奏効者は、MRI-PDFF による評価で、ベースラインから 36 週目までに LFC が臨床的に意味のある少なくとも 30% の相対的減少を達成した患者として定義されました。

ベースラインから 36 週目までのアラニン アミノ トランスフェラーゼ (ALT) の変化

血液サンプルは検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

応答者の割合 (ALT の正規化)

ALT の正規化は、ベースラインが基準範囲の上限よりも大きい患者のサブセットで分析されました。 ALTが正常化した場合、つまり、ベースライン来院後の基準上限値未満に低下した場合、患者は反応者として分類されました。

ベースラインから 36 週目までのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) の変化

血液サンプルは検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

応答者の割合 (AST の正規化)

AST の正規化は、ベースラインが基準範囲の上限よりも大きい患者のサブセットで分析されました。 ASTが正常化した場合、つまり、ベースライン来院後の基準上限値未満に低下した場合、患者は反応者として分類されました。

ベースラインから 36 週目までのガンマグルタミルトランスフェラーゼ (GGT) の変化

血液サンプルは検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

ベースラインから 36 週目までのアルカリホスファターゼ (ALP) の変化

血液サンプルは検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

Pro-C3 のベースラインから 36 週目への変更

Pro-C3 は、III 型コラーゲンの放出された N 末端プロペプチドです。 線維化マーカーです。

血液サンプルは検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

増強型肝線維症 (ELF) スコアのベースラインから 36 週目までの変化

ELF スコアは、メタロプロテイナーゼ 1 の組織阻害剤 (TIMP-1)、III 型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド (PIIINP)、およびヒアルロン酸 (HA) で構成される細胞外マトリックス マーカー セットであり、慢性肝疾患の線維化段階と良好な相関関係を示します。このスコアリングの設定カットオフは次のとおりです。 ELF < 7.7: 線維症なしまたは軽度。 ELF 7.7 ～ 9.8: 中等度の線維化。 ELF 9.8 ～ 11.3: 重度の線維症。および ELF > または = 11.3: 肝硬変。

TIMP-1、PIIINP、および HA に使用される血液サンプルは、検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

線維症-4 (Fib-4) スコアのベースラインから 36 週目までの変化

Fib-4 スコアは、肝臓の線維化/瘢痕化のレベルを示す臨床測定に基づく非侵襲的な方法です。 このスコアリングの設定カットオフは次のとおりです。Fib-4 < 1.45: 肝硬変がない。 Fib-4 が 1.45 ～ 3.25 の場合: 確定的ではなく、Fib-4 > 3.25: 肝硬変。

Fib-4 スコアは、(年齢 [歳] × AST [U/L]) / (血小板 [10^9/L] × √[ALT [U/L]]) として計算されました。 AST、ALT、血小板数の測定に使用される血液サンプルは、検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

NAFLD線維症スコアのベースラインから36週目までの変化

NFS は、臨床測定と実験室測定の組み合わせに基づいています（つまり、 年齢、血糖、BMI、血小板、アルブミン、AST/ALT 比)。 このスコアリングの設定カットオフは、進行性線維症の除外については < -1.455、未確定については > -1.455 ～ < or = 0.675、および進行性線維症の存在については > 0.675 です。

NFS は次のように計算されました: 1.675 + 0.037 x 年齢 (歳) + 0.094 x BMI (kg/m²) + 1.13 x 空腹時血糖値障害または糖尿病 (はい = 1、いいえ = 0) + 0.99 x AST/ALT 比 - 0.013 x 血小板(10^9/L) - 0.66 x アルブミン (g/dL)

ベースラインから36週目までのNASH CRN線維症スコアの少なくとも1ポイントの改善

線維症の改善は、NASH CRN 線維症スコアの少なくとも 1 段階の減少として定義されます。

ベースラインから36週目までNASH CRN線維症スコアの悪化なしで少なくとも2ポイントのNASの改善

NAS は NAFLD 活動スコアであり、脂肪変性、小葉炎症、およびバルーニング スコアの合計として計算されます。 NAS の改善は、少なくとも 2 ポイントの低下として定義されます。 NASH CRN 線維症スコアが悪化していないということは、スコアが安定しているか減少していることを意味します。

36週目でNASH CRN線維症スコアの悪化なしでNASHが解消

NASH 解決は、炎症については 0 ～ 1、バルーニングについては 0、脂肪症については任意の値の NAS スコアとして定義されます。 NASH CRN 線維症スコアが悪化していないということは、スコアが安定しているか減少していることを意味します。

36週目にNASH CRN線維症スコアが少なくとも1ポイント改善したNASHの解決

NASH 解決は、炎症については 0 ～ 1、バルーニングについては 0、脂肪症については任意の値の NAS スコアとして定義されます。 線維症の改善は、NASH CRN 線維症スコアの少なくとも 1 段階の減少として定義されます。

ベースラインから 36 週目までの糖化ヘモグロビン (HbA1c) の変化

血液サンプルは検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

ベースラインから 36 週目までの空腹時血漿血糖値 (FPG) の変化

血液サンプルは検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

ベースラインから 36 週目までの血清インスリンの変化

血液サンプルは検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

ベースラインから 36 週目までの血清 C ペプチドの変化

血液サンプルは検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

インスリン抵抗性の恒常性モデル評価 (HOMA-IR) におけるベースラインから 36 週目への変化

HOMA-IR は次のように計算されました: 血清 C-ペプチド (ng/mL) × FPG (mg/dL) / 405 血液サンプルは検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。研究室。

HOMA-IR はインスリン抵抗性の指標です。 値が高いほど、インスリン抵抗性が高くなります。 インデックス スコアの最小値や最大値はありません。

定量的インスリン感受性チェック指数 (QUICKI) のベースラインから 36 週目までの変化

QUICKI は次のように計算されました: 1 / (log (FPG [mg/dL]) + log (C-ペプチド [ng/mL]))。

血液サンプルは検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

QUICKI はインスリン抵抗性の指標です。 数値が低いほど、インスリン抵抗性が高いことを示します。 インデックス スコアの最小値や最大値はありません。

Adipo-IR のベースラインから 36 週目への変化

Adipo-IR は次のように計算されました: 空腹時血清遊離脂肪酸 (mmol/L) x 空腹時血清インスリン (μIU/mL) 血液サンプルは、検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は次のように行われました。中央研究所。

Adipo-IR は、脂肪組織のインスリン抵抗性のマーカーです。 値が高いほど、インスリン抵抗性が高くなります。 インデックス スコアの最小値や最大値はありません。

ベースラインから 36 週目までのアディポネクチンの変化

血液サンプルは検査マニュアルに記載されている指示に従って収集、処理、保管され、すべての測定は中央検査室で行われました。

ベースラインから 36 週目までの体重の変化

体重は、安定した平らな面に置かれた適切な解像度の秤を使用して測定されました。 靴、分厚い衣服、ジャケットを脱いで、軽い衣服だけを残さなければなりませんでした。