Studie av PXL065 hos patienter med icke-alkoholisk Steatohepatit (NASH)

Experimentell: Grupp 1

PXL065 Dos 1

Läkemedel: PXL065

PXL065 oral tablett

Experimentell: Grupp 2

PXL065 Dos 2

Läkemedel: PXL065

PXL065 oral tablett

Experimentell: Grupp 3

PXL065 Dos 3

Läkemedel: PXL065

PXL065 oral tablett

Placebo-jämförare: Grupp 4

Placebo oral tablett

Läkemedel: Placebo oral tablett

Placebo oral tablett

Relativ förändring från baslinje till vecka 36 i procentandelen av leverfettinnehåll (LFC) (bedömd med magnetisk resonanstomografi - protondensitetsfettfraktion [MRI-PDFF])

MRI-PDFF utfördes med hjälp av ett standardiserat avbildningsprotokoll och en central läsare analyserade resultaten. Den centrala läsaren för den här studien utbildade de lokala bildbehandlingscentrumen och tillhandahöll bildbehandlingsmanualen.

Relativ förändring från baslinje till vecka 36 beräknades enligt följande: (LFC vid vecka 36 - LFC vid baslinje) / LFC vid baslinje x 100.

Den primära analysen utfördes för Intent-to-treat Set (ITTS) med användning av en analys av kovariansmodell (ANCOVA) som justerade för behandling, för stratifieringsfaktorer och för baslinjen LFC som en kontinuerlig kovariat. LFC saknade värden vid vecka 36 imputerades med hjälp av en multivariat imputeringsmetod med en fullständigt villkorad specifikationsregressionsmetod med antagande om Missing At Random Mechanism.

Relativ förändring från baslinje till vecka 36 i procentandelen LFC (bedömd av MRI-PDFF) (Wilcoxon Test Sensitivity Analysis)

MRI-PDFF utfördes med hjälp av ett standardiserat avbildningsprotokoll och en central läsare analyserade resultaten. Den centrala läsaren för den här studien utbildade de lokala bildbehandlingscentrumen och tillhandahöll bildbehandlingsmanualen. Känslighetsanalysen utfördes för Intent-to-treat Set (ITTS) med användning av ett icke-parametriskt parvis Wilcoxon-test stratifierat enligt T2DM-status och NASH CRN-fibros-poängsystem. LFC saknade värden vid vecka 36 imputerades med hjälp av en multivariat imputeringsmetod med en fullständigt villkorad specifikationsregressionsmetod med antagande om Missing At Random Mechanism.

Absolut förändring från baslinje till vecka 36 i procentandelen LFC (bedömd av MRI-PDFF)

MRI-PDFF utfördes med hjälp av ett standardiserat avbildningsprotokoll och en central läsare analyserade resultaten. Den centrala läsaren för den här studien utbildade de lokala bildbehandlingscentrumen och tillhandahöll bildbehandlingsmanualen.

Absolut förändring från baslinjen till vecka 36 beräknades enligt följande: LFC vid vecka 36 - LFC vid baslinjen.

Analysen av den absoluta förändringen i LFC utfördes för Intent-to-treat Set (ITTS) med användning av en ANCOVA-modell som justerade för behandling, för stratifieringsfaktorer och för baslinjen LFC som en kontinuerlig kovariat. LFC saknade värden vid vecka 36 imputerades med hjälp av en multivariat imputeringsmetod med en fullständigt villkorad specifikationsregressionsmetod med antagande om Missing At Random Mechanism.

Andel svarande (relativ minskning med minst 30 % i LFC) vid vecka 36

Responders definierades som patienter som uppnådde en kliniskt meningsfull relativ minskning på minst 30 % av LFC från baslinjen till vecka 36 enligt bedömning av MRI-PDFF

Ändra från baslinje till vecka 36 i Alanine Amino Transferase (ALT)

Blodprover togs, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

Andel svarande (normalisering av ALT)

Normalisering av ALAT analyserades i undergruppen av patienter med baslinje som var större än det övre referensintervallet. Patienter klassificerades som responders om ALAT normaliserades, dvs. minskade till < övre referensintervall vid ett besök efter baslinjen.

Ändring från baslinje till vecka 36 i aspartataminotransferas (AST)

Blodprover togs, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

Andel svarande (normalisering av AST)

Normalisering av ASAT analyserades i undergruppen av patienter med baslinje som var större än det övre referensintervallet. Patienter klassificerades som responders om ASAT normaliserades, dvs. minskade till < övre referensintervall vid ett besök efter baslinjen.

Ändring från baslinje till vecka 36 i gamma glutamyltransferas (GGT)

Blodprover togs, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

Ändring från baslinje till vecka 36 i alkaliskt fosfatas (ALP)

Blodprover togs, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

Ändra från baslinje till vecka 36 i Pro-C3

Pro-C3 är den frisatta N-terminala propeptiden av typ III kollagen. Det är en fibrosmarkör.

Blodprover togs, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

Ändring från baslinje till vecka 36 i poäng för förbättrad leverfibros (ELF).

ELF-poäng är en extracellulär matrismarköruppsättning bestående av vävnadshämmare av metalloproteinaser 1 (TIMP-1), aminoterminal propeptid av typ III prokollagen (PIIINP) och hyaluronsyra (HA) som visar goda korrelationer med fibrosstadier vid kronisk leversjukdom. fastställda cutoffs för denna poängsättning är: ELF < 7,7: nej till mild fibros; ELF mellan 7,7 - 9,8: måttlig fibros; ELF mellan 9,8 - 11,3: svår fibros; och ELF > eller = 11,3: cirros.

Blodprover som användes för TIMP-1, PIIINP och HA samlades in, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

Ändra från baslinje till vecka 36 i Fibrosis-4 (Fib-4) poäng

Fib-4-poäng är en icke-invasiv metod baserad på kliniska bestämningar som indikerar nivån av fibros/ärrbildning i levern. De fastställda gränsvärdena för denna poängsättning är: Fib-4 < 1,45: frånvaro av cirros; Fib-4 mellan 1.45 - 3.25: inkonklusive och Fib-4 > 3.25: cirros.

Fib-4-poängen beräknades som (Ålder [år] × AST [U/L]) / (blodplätt [10^9/L] × √[ALT [U/L]]). Blodprover som används för AST, ALAT och trombocytantal samlades in, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

Ändring från baslinje till vecka 36 i NAFLD Fibros-poäng

NFS baseras på en kombination av kliniska och laboratoriemätningar (dvs. ålder, glykemi, BMI, blodplättar, albumin och ASAT/ALT-förhållande). De fastställda gränsvärdena för denna poängsättning är: < -1,455 för uteslutning av framskriden fibros, > -1,455 till < eller = 0,675 för obestämd, och > 0,675 för förekomst av framskriden fibros.

NFS beräknades som: 1,675 + 0,037 x ålder (år) + 0,094 x BMI (kg/m²) + 1,13 x nedsatt fasteglukos eller diabetes (ja =1; nej=0) + 0,99 x AST/ALT-förhållande - 0,013 x trombocyter (10^9/L) - 0,66 x albumin (g/dL)

Förbättring av minst 1 poäng i NASH CRN Fibros-poäng från baslinje till vecka 36

Förbättring av fibros definieras som en minskning av minst ett steg i NASH CRN fibros-poäng.

Förbättring av NAS med minst 2 poäng utan försämring av NASH CRN Fibros-poäng från baslinje till vecka 36

NAS är NAFLD-aktivitetspoängen, beräknad som summan av steatos, lobulär inflammation och ballongpoäng. Förbättring i NAS definieras som en minskning med minst 2 poäng. Ingen försämring av NASH CRN fibros-poäng betyder att poängen förblev stabil eller minskade.

NASH-upplösning utan försämring av NASH CRN-fibrosresultat vid vecka 36

NASH-upplösning definieras som en NAS-poäng på 0-1 för inflammation, 0 för ballongbildning och alla värden för steatos. Ingen försämring av NASH CRN fibros-poäng betyder att poängen förblev stabil eller minskade.

NASH-upplösning med förbättring av minst 1 poäng i NASH CRN Fibros-poäng vid vecka 36

NASH-upplösning definieras som en NAS-poäng på 0-1 för inflammation, 0 för ballongbildning och alla värden för steatos. Förbättring av fibros definieras som en minskning av minst ett steg i NASH CRN fibros-poäng.

Förändring från baslinje till vecka 36 i glykerat hemoglobin (HbA1c)

Blodprover togs, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

Ändring från baslinje till vecka 36 i fastande plasmaglukos (FPG)

Blodprover togs, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

Ändring från baslinje till vecka 36 i seruminsulin

Blodprover togs, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

Ändring från baslinje till vecka 36 i serum C-peptid

Blodprover togs, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

Ändring från baslinje till vecka 36 i homeostasmodellbedömning av insulinresistens (HOMA-IR)

HOMA-IR beräknades som: Serum C-peptid (ng/mL) × FPG (mg/dL) / 405 Blodprover togs, hanterades och lagrades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på en central laboratorium.

HOMA-IR är en indikator på insulinresistens. Ju högre värde, desto större insulinresistens. Det finns inget lägsta eller högsta indexpoäng.

Ändring från baslinje till vecka 36 i kvantitativt insulinkänslighetskontrollindex (QUICKI)

QUICKI beräknades som: 1 / (log (FPG [mg/dL]) + log (C-peptid [ng/ml])).

Blodprover togs, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

QUICKI är en indikator på insulinresistens. Lägre siffror återspeglar större insulinresistens. Det finns inget lägsta eller högsta indexpoäng.

Ändra från baslinje till vecka 36 i Adipo-IR

Adipo-IR beräknades som: Fastande serumfria fettsyror (mmol/L) x Fastande seruminsulin (μIU/mL) Blodprover togs, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes kl. ett centrallaboratorium.

Adipo-IR är en markör för insulinresistens i fettvävnad. Högre värde, desto större insulinresistens. Det finns inget lägsta eller högsta indexpoäng.

Ändra från baslinje till vecka 36 i Adiponectin

Blodprover togs, hanterades och förvarades enligt instruktionerna som beskrivs i laboratoriemanualen och alla mätningar utfördes på ett centralt laboratorium.

Ändra från baslinje till vecka 36 i vikt

Kroppsvikten mättes med hjälp av en våg med lämplig upplösning, placerad på en stabil, plan yta. Skor, skrymmande lager av kläder och jackor måste tas bort så att endast lätta kläder återstod.