Az ADI-PEG 20 versus placebo vizsgálata NASH-ban szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak és nem szoptató, terhességi teszt negatív nők 18 és 80 év között, biopsziával igazolt F1-F3 NASH. Korlátozza az F1 fibrózist a teljes alanypopuláció ≤ 20%-ára.
2. Hajlandóság a megfelelő fogamzásgátló módszerek alkalmazására a vizsgálati kezelés alatt és azt követően 90 napig (lásd az A. függeléket).
3. Testtömegindex (BMI) > 25 kg/m2
4. ≥ 10%-os májzsírtartalommal kell rendelkeznie az MRI-PDFF-en a szűréskor.

5. Biopsziával bizonyított NASH. Májbiopsziásnak kell lennie a randomizálást követő 4 héten belül 1-3. stádiumú fibrózissal, és ≥ 4-es nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) aktivitási pontszámmal (NAS) legalább 1-es pontszámmal a következő NAS-komponensek mindegyikében :

   1. Steatosis (0-tól 3-ig pontozva),
   2. Léggömbös degeneráció (0-tól 2-ig pontozva), ill
   3. Lebenyes gyulladás (0-tól 3-ig pontozva).
6. A szűrés (-4 hét) és a kiindulási (-2 hét) vizitek során nem lehet bizonyíték az ALT és AST (50%-on belüli) mérésére.

7. A központi laboratórium által meghatározott szűrőlaboratóriumi paraméterek:

   1. A becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥ 60 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva;
   2. HbA1c ≤ 9,5% (vagy szérum fruktózamin ≤ 381 µmol, ha a HbA1c nem mutatható ki);
   3. Hemoglobin ≥ 11 g/dl;
   4. INR ≤ 1,3, kivéve, ha terápiás véralvadásgátló kezelés miatt;
   5. Direkt bilirubin ≤ 0,5 mg/dl;
   6. Összes bilirubin ≤ 1,3-szorosa a normál felső határának (ULN), kivéve, ha más etiológia, például Gilbert-szindróma vagy hemolitikus anémia okozza;
   7. kreatinin-kináz < 3 x ULN;
   8. Thrombocytaszám ≥ 150 000/µL;
   9. A szérum triglicerid szintje ≤ 500 mg/dl;
   10. ALT < 5 x ULN;
   11. AST < 5 x ULN;
   12. ALP < 2 x ULN.
8. FibroScan® mérés > 7,0 kPa
9. A nem inzulinfüggő cukorbeteg, testsúlycsökkentő vagy lipidmódosító gyógyszer(ek)et szedő alanyoknak legalább 3 hónapig stabil dózisban kell lenniük a diagnosztikus májbiopszia előtt, randomizálás útján.

Kizárási kritériumok:

1. Súlygyarapodás vagy -csökkenés > 5% a randomizációt megelőző 3 hónapban vagy > 10% a szűrést megelőző 6 hónapban.
2. 1-es típusú és inzulinfüggő 2-es típusú cukorbetegség.
3. Cirrózis jelenléte a májbiopszián (4. stádiumú fibrózis).
4. Rosszul szabályozott magas vérnyomás (vérnyomás [BP] > 160/100 Hgmm).
5. Korábbi dekompenzált májbetegség, beleértve az ascites, hepatikus encephalopathia (HE) vagy variceális vérzés.
6. Krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (hepatitis B felületi antigén [HBsAg] pozitív).
7. Krónikus hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (HCV antitest [Ab] és HCV ribonukleinsav [RNS] pozitív). Azok az alanyok, akik kevesebb mint 2 évvel a szűrővizsgálat előtt (a kezelés befejezését követő RNS-polimeráz láncreakció [PCR] negatív megerősítésének dátuma alapján) gyógyultak meg HCV-fertőzésből, nem jogosultak a szűrővizsgálatra.
8. Korábbi vagy tervezett (a vizsgálati időszak alatt) bariátriai műtét (pl. gasztroplasztika, roux-en-Y gyomor-bypass), műtéti beavatkozás vagy az intragasztrikus ballon eltávolítása a felvétel előtt több mint 2 évvel támogatható.
9. A májbetegség egyéb okai a kórelőzmény és/vagy a májszövettani központosított áttekintés alapján, beleértve, de nem kizárólagosan: alkoholos májbetegség, autoimmun betegségek (pl. primer biliaris cholangitis [PBC], primer szklerotizáló cholangitis [PSC], autoimmun hepatitis) , gyógyszer okozta hepatotoxicitás, Wilson-kór, klinikailag jelentős vastúlterhelés vagy kezelést igénylő alfa-1-antitripszin hiány.
10. Májtranszplantáció története.
11. Hepatocelluláris karcinóma (HCC) jelenlegi vagy korábbi anamnézisében.
12. Az alkoholfogyasztás meghaladja az átlagos napi 2 italt nőknél és 3 italt férfiaknál.
13. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
14. Instabil szív- és érrendszeri betegség a szűrést megelőző 6 hónapban.
15. A várható élettartam kevesebb, mint 2 év.
16. Tilos bármilyen vizsgálati gyógyszer alkalmazása a vizsgálati gyógyszer 30 napon belüli vagy a vizsgálati gyógyszertől számított 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a szűrés előtt és a vizsgálat során.
17. Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében (12 hónappal a szűrés előtt) vagy jelenleg vényköteles gyógyszereket szedtek májzsugorodáshoz (pl. metotrexát, amiodaron, nagy dózisú ösztrogén, tamoxifen, szisztémás szteroidok, anabolikus szteroidok, valproinsav) ki kell zárni.