Studie PXL065 u pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou (NASH)

Experimentální: Skupina 1

PXL065 Dávka 1

Lék: PXL065

PXL065 perorální tableta

Experimentální: Skupina 2

PXL065 Dávka 2

Lék: PXL065

PXL065 perorální tableta

Experimentální: Skupina 3

PXL065 Dávka 3

Lék: PXL065

PXL065 perorální tableta

Komparátor placeba: Skupina 4

Placebo perorální tableta

Lék: Placebo perorální tableta

Placebo perorální tableta

Relativní změna procenta obsahu tuku v játrech (LFC) od výchozího stavu do 36. týdne (hodnoceno zobrazením magnetickou rezonancí – tuková frakce s protonovou hustotou [MRI-PDFF])

MRI-PDFF byla provedena pomocí standardizovaného zobrazovacího protokolu a centrální čtečka analyzovala výsledky. Centrální čtenář pro tuto studii vyškolil místní zobrazovací centra a poskytl zobrazovací manuál.

Relativní změna od výchozí hodnoty do týdne 36 byla vypočtena následovně: (LFC v týdnu 36 - LFC na začátku) / LFC na výchozí hodnotě x 100.

Primární analýza byla provedena pro Intent-to-treat Set (ITTS) s použitím modelu analýzy kovariance (ANCOVA) upraveného pro léčbu, pro stratifikační faktory a pro výchozí LFC jako kontinuální kovariát. Chybějící hodnoty LFC ve 36. týdnu byly imputovány pomocí vícerozměrného imputačního přístupu plně podmíněnou specifikační regresní metodou za předpokladu Missing At Random Mechanism.

Relativní změna od výchozího stavu do týdne 36 v procentech LFC (hodnoceno pomocí MRI-PDFF) (analýza citlivosti Wilcoxonova testu)

MRI-PDFF byla provedena pomocí standardizovaného zobrazovacího protokolu a centrální čtečka analyzovala výsledky. Centrální čtenář pro tuto studii vyškolil místní zobrazovací centra a poskytl zobrazovací manuál. Analýza citlivosti byla provedena pro Intent-to-treat Set (ITTS) pomocí neparametrického párového Wilcoxonova testu stratifikovaného podle stavu T2DM a systému skóre fibrózy NASH CRN. Chybějící hodnoty LFC ve 36. týdnu byly imputovány pomocí vícerozměrného imputačního přístupu plně podmíněnou specifikační regresní metodou za předpokladu Missing At Random Mechanism.

Absolutní změna od výchozího stavu do týdne 36 v procentech LFC (posouzeno MRI-PDFF)

MRI-PDFF byla provedena pomocí standardizovaného zobrazovacího protokolu a centrální čtečka analyzovala výsledky. Centrální čtenář pro tuto studii vyškolil místní zobrazovací centra a poskytl zobrazovací manuál.

Absolutní změna od výchozí hodnoty do týdne 36 byla vypočtena následovně: LFC v týdnu 36 - LFC ve výchozím stavu.

Analýza absolutní změny v LFC byla provedena pro Intent-to-treat Set (ITTS) s použitím modelu ANCOVA upravujícího léčbu, stratifikační faktory a pro výchozí LFC jako kontinuální kovariátu. Chybějící hodnoty LFC ve 36. týdnu byly imputovány pomocí vícerozměrného imputačního přístupu plně podmíněnou specifikační regresní metodou za předpokladu Missing At Random Mechanism.

Procento respondentů (relativní snížení alespoň 30 % v LFC) ve 36. týdnu

Respondenti byli definováni jako pacienti, kteří dosáhli klinicky významného relativního snížení LFC od výchozího stavu do 36. týdne, jak bylo hodnoceno pomocí MRI-PDFF, alespoň o 30 %

Změna ze základního stavu na týden 36 v alaninaminotransferáze (ALT)

Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

Procento respondentů (normalizace ALT)

Normalizace ALT byla analyzována u podskupiny pacientů s výchozí hodnotou vyšší než horní referenční rozmezí. Pacienti byli klasifikováni jako respondéři, pokud se ALT normalizovala, tj. snížila na < horní referenční rozmezí po vstupní návštěvě.

Změna z výchozího stavu na týden 36 u aspartátaminotransferázy (AST)

Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

Procento respondentů (normalizace AST)

Normalizace AST byla analyzována u podskupiny pacientů s výchozí hodnotou vyšší než horní referenční rozmezí. Pacienti byli klasifikováni jako respondéři, pokud se AST normalizovala, tj. klesla na < horní referenční rozmezí po vstupní návštěvě.

Změna gama glutamyltransferázy (GGT) z výchozího stavu na týden 36

Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

Změna ze základního stavu na týden 36 v alkalické fosfatáze (ALP)

Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

Změna ze základního stavu na týden 36 v Pro-C3

Pro-C3 je uvolněný N-terminální pro-peptid kolagenu typu III. Je to marker fibrózy.

Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

Změna z výchozí hodnoty na týden 36 ve skóre zvýšené jaterní fibrózy (ELF).

ELF skóre je sada markerů extracelulární matrix sestávající z tkáňového inhibitoru metaloproteináz 1 (TIMP-1), amino-terminálního propeptidu prokolagenu typu III (PIIINP) a kyseliny hyaluronové (HA), které vykazují dobré korelace se stádii fibrózy u chronického onemocnění jater. nastavené mezní hodnoty pro toto hodnocení jsou: ELF < 7,7: žádná až mírná fibróza; ELF mezi 7,7 - 9,8: středně závažná fibróza; ELF mezi 9,8 - 11,3: těžká fibróza; a ELF > nebo = 11,3: cirhóza.

Vzorky krve použité pro TIMP-1, PIIINP a HA byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

Změna skóre Fibróza-4 (Fib-4) z výchozího stavu na 36. týden

Fib-4 skóre je neinvazivní metoda založená na klinických stanoveních, která indikuje úroveň fibrózy/jizvení jater. Nastavené hraniční hodnoty pro toto hodnocení jsou: Fib-4 < 1,45: nepřítomnost cirhózy; Fib-4 mezi 1,45 - 3,25: neprůkazné a Fib-4 > 3,25: cirhóza.

Skóre Fib-4 bylo vypočteno jako (věk [roky] × AST [U/L]) / (destičky [10^9/L] × √[ALT [U/L]]). Vzorky krve použité pro stanovení AST, ALT a krevních destiček byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

Změna skóre fibrózy NAFLD z výchozího stavu na týden 36

NFS je založen na kombinaci klinických a laboratorních měření (tj. věk, glykémie, BMI, krevní destičky, albumin a poměr AST/ALT). Nastavené hraniční hodnoty pro toto skóre jsou: < -1,455 pro vyloučení pokročilé fibrózy, > -1,455 až < nebo = 0,675 pro neurčité a > 0,675 pro přítomnost pokročilé fibrózy.

NFS byl vypočten jako: 1,675 + 0,037 x věk (roky) + 0,094 x BMI (kg/m²) + 1,13 x zhoršená glukóza nalačno nebo diabetes (ano = 1; ne = 0) + 0,99 x poměr AST/ALT - 0,013 x krevní destičky (10^9/l) – 0,66 x albumin (g/dl)

Zlepšení alespoň o 1 bod ve skóre fibrózy NASH CRN od základního stavu do týdne 36

Zlepšení fibrózy je definováno jako snížení skóre fibrózy NASH CRN alespoň o jeden stupeň.

Zlepšení NAS alespoň o 2 body bez zhoršení skóre fibrózy NASH CRN od výchozího stavu do 36. týdne

NAS je skóre aktivity NAFLD, vypočítané jako součet skóre steatózy, lobulárního zánětu a balonování. Zlepšení NAS je definováno jako pokles alespoň o 2 body. Žádné zhoršení skóre fibrózy NASH CRN znamená, že skóre zůstalo stabilní nebo se snížilo.

Řešení NASH bez zhoršení skóre fibrózy NASH CRN v týdnu 36

Rozlišení NASH je definováno jako skóre NAS 0-1 pro zánět, 0 pro balonování a jakákoli hodnota pro steatózu. Žádné zhoršení skóre fibrózy NASH CRN znamená, že skóre zůstalo stabilní nebo se snížilo.

Rozlišení NASH se zlepšením alespoň o 1 bod ve skóre NASH CRN fibrosis v 36. týdnu

Rozlišení NASH je definováno jako skóre NAS 0-1 pro zánět, 0 pro balonování a jakákoli hodnota pro steatózu. Zlepšení fibrózy je definováno jako snížení skóre fibrózy NASH CRN alespoň o jeden stupeň.

Změna glykovaného hemoglobinu (HbA1c) z výchozího stavu na týden 36

Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

Změna z výchozího stavu na týden 36 v plazmatické glukóze nalačno (FPG)

Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

Změna z výchozí hodnoty na týden 36 v sérovém inzulínu

Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

Změna ze základní hodnoty na týden 36 v séru C-peptid

Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

Změna z výchozího stavu na týden 36 v homeostázovém modelu hodnocení inzulínové rezistence (HOMA-IR)

HOMA-IR byla vypočtena jako: Sérový C-peptid (ng/ml) × FPG (mg/dl) / 405 Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrálním laboratoř.

HOMA-IR je indikátorem inzulínové rezistence. Čím vyšší hodnota, tím větší inzulinová rezistence. Neexistuje žádné minimální nebo maximální skóre indexu.

Změna indexu kvantitativní kontroly citlivosti na inzulín (QUICKI) z výchozího stavu na týden 36

QUICKI byl vypočten jako: 1/ (log (FPG [mg/dl]) + log (C-peptid [ng/ml])).

Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

QUICKI je indikátorem inzulínové rezistence. Nižší čísla odrážejí větší inzulínovou rezistenci. Neexistuje žádné minimální nebo maximální skóre indexu.

Změna ze základního stavu na týden 36 v Adipo-IR

Adipo-IR byla vypočtena jako: Sérum nalačno, volné mastné kyseliny (mmol/l) x inzulín v séru nalačno (μIU/ml) Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna při centrální laboratoř.

Adipo-IR je marker inzulinové rezistence tukové tkáně. Čím vyšší hodnota, tím větší inzulinová rezistence. Neexistuje žádné minimální nebo maximální skóre indexu.

Změna z výchozího stavu na týden 36 v adiponektinu

Vzorky krve byly odebírány, manipulováno a skladovány podle pokynů popsaných v laboratorní příručce a všechna měření byla prováděna v centrální laboratoři.

Změna hmotnosti ze základního stavu na týden 36

Tělesná hmotnost byla měřena pomocí váhy s vhodným rozlišením umístěné na stabilním rovném povrchu. Boty, objemné vrstvy oblečení a bundy se musely sundat, aby zůstalo jen lehké oblečení.