Studie av PXL065 hos pasienter med ikke-alkoholisk Steatohepatitt (NASH)

Eksperimentell: Gruppe 1

PXL065 Dose 1

Legemiddel: PXL065

PXL065 oral tablett

Eksperimentell: Gruppe 2

PXL065 Dose 2

Legemiddel: PXL065

PXL065 oral tablett

Eksperimentell: Gruppe 3

PXL065 Dose 3

Legemiddel: PXL065

PXL065 oral tablett

Placebo komparator: Gruppe 4

Placebo oral tablett

Legemiddel: Placebo oral tablett

Placebo oral tablett

Relativ endring fra baseline til uke 36 i prosentandelen av leverfettinnhold (LFC) (vurdert ved magnetisk resonansavbildning - protondensitetsfettfraksjon [MRI-PDFF])

MR-PDFF ble utført ved hjelp av en standardisert bildebehandlingsprotokoll, og en sentral leser analyserte resultatene. Den sentrale leseren for denne studien trente de lokale bildesentrene og ga bildehåndboken.

Relativ endring fra baseline til uke 36 ble beregnet som følger: (LFC ved uke 36 - LFC ved baseline) / LFC ved baseline x 100.

Den primære analysen ble utført for Intent-to-treat Set (ITTS) ved å bruke en analyse av kovarians (ANCOVA) modell som justerer for behandling, for stratifiseringsfaktorer og for baseline LFC som en kontinuerlig kovariat. Manglende LFC-verdier ved uke 36 ble imputert ved bruk av en multivariat imputeringsmetode ved en fullstendig betinget spesifikasjonsregresjonsmetode under forutsetning av Missing At Random Mechanism.

Relativ endring fra baseline til uke 36 i prosentandelen av LFC (vurdert av MRI-PDFF) (Wilcoxon Test Sensitivity Analysis)

MR-PDFF ble utført ved hjelp av en standardisert bildebehandlingsprotokoll, og en sentral leser analyserte resultatene. Den sentrale leseren for denne studien trente de lokale bildesentrene og ga bildehåndboken. Sensitivitetsanalysen ble utført for Intent-to-treat Set (ITTS) ved bruk av en ikke-parametrisk parvis Wilcoxon-test stratifisert i henhold til T2DM-status og NASH CRN-fibrose-scoringssystem. Manglende LFC-verdier ved uke 36 ble imputert ved bruk av en multivariat imputeringsmetode ved en fullstendig betinget spesifikasjonsregresjonsmetode under forutsetning av Missing At Random Mechanism.

Absolutt endring fra baseline til uke 36 i prosentandelen av LFC (vurdert av MRI-PDFF)

MR-PDFF ble utført ved hjelp av en standardisert bildebehandlingsprotokoll, og en sentral leser analyserte resultatene. Den sentrale leseren for denne studien trente de lokale bildesentrene og ga bildehåndboken.

Absolutt endring fra baseline til uke 36 ble beregnet som følger: LFC ved uke 36 - LFC ved baseline.

Analysen av den absolutte endringen i LFC ble utført for Intent-to-treat Set (ITTS) ved bruk av en ANCOVA-modell som justerer for behandling, for stratifiseringsfaktorer og for baseline LFC som en kontinuerlig kovariat. Manglende LFC-verdier ved uke 36 ble imputert ved bruk av en multivariat imputeringsmetode ved en fullstendig betinget spesifikasjonsregresjonsmetode under forutsetning av Missing At Random Mechanism.

Prosentandel av respondenter (relativ reduksjon på minst 30 % i LFC) ved uke 36

Responders ble definert som pasienter som oppnådde en klinisk meningsfull relativ reduksjon på minst 30 % i LFC fra baseline til uke 36, vurdert av MRI-PDFF

Endring fra baseline til uke 36 i Alanine Amino Transferase (ALT)

Blodprøver ble tatt, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

Prosentandel av respondenter (normalisering av ALT)

Normalisering av ALAT ble analysert i undergruppen av pasienter med baseline større enn det øvre referanseområdet. Pasienter ble klassifisert som respondere hvis ALAT normaliserte seg, dvs. redusert til < øvre referanseområde ved et besøk etter baseline.

Endring fra baseline til uke 36 i aspartataminotransferase (AST)

Blodprøver ble tatt, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

Prosentandel av respondenter (normalisering av AST)

Normalisering av ASAT ble analysert i undergruppen av pasienter med baseline større enn det øvre referanseområdet. Pasienter ble klassifisert som respondere hvis ASAT normaliserte seg, dvs. redusert til < øvre referanseområde ved et besøk etter baseline.

Endring fra baseline til uke 36 i gamma glutamyltransferase (GGT)

Blodprøver ble tatt, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

Endring fra baseline til uke 36 i alkalisk fosfatase (ALP)

Blodprøver ble tatt, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

Bytt fra baseline til uke 36 i Pro-C3

Pro-C3 er det frigjorte N-terminale pro-peptidet av type III kollagen. Det er en fibrosemarkør.

Blodprøver ble tatt, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

Endring fra baseline til uke 36 i poengsum for forbedret leverfibrose (ELF).

ELF-score er et ekstracellulært matrisemarkørsett bestående av vevsinhibitor av metalloproteinaser 1 (TIMP-1), aminoterminalt propeptid av type III prokollagen (PIIINP) og hyaluronsyre (HA) som viser gode korrelasjoner med fibrosestadier ved kronisk leversykdom. fastsatte grenser for denne skåringen er: ELF < 7,7: nei til mild fibrose; ELF mellom 7,7 - 9,8: moderat fibrose; ELF mellom 9,8 - 11,3: alvorlig fibrose; og ELF > eller = 11,3: skrumplever.

Blodprøver brukt til TIMP-1, PIIINP og HA ble samlet inn, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

Endre fra baseline til uke 36 i Fibrosis-4 (Fib-4)-poengsum

Fib-4-score er en ikke-invasiv metode basert på kliniske bestemmelser som indikerer nivået av fibrose/arrdannelse i leveren. De fastsatte grensene for denne scoringen er: Fib-4 < 1,45: fravær av skrumplever; Fib-4 mellom 1.45 - 3.25: uklar og Fib-4 > 3.25: skrumplever.

Fib-4-poengsum ble beregnet som (Alder [år] × AST [U/L]) / (blodplate [10^9/L] × √[ALT [U/L]]). Blodprøver brukt for AST, ALAT og blodplatetall ble samlet inn, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

Endring fra baseline til uke 36 i NAFLD Fibrose Score

NFS er basert på en kombinasjon av kliniske og laboratoriemålinger (dvs. alder, glykemi, BMI, blodplater, albumin og ASAT/ALT-forhold). De fastsatte grensene for denne poengsummen er: < -1,455 for utelukkelse av fremskreden fibrose, > -1,455 til < eller = 0,675 for ubestemt, og > 0,675 for tilstedeværelse av fremskreden fibrose.

NFS ble beregnet som: 1,675 + 0,037 x alder (år) + 0,094 x BMI (kg/m²) + 1,13 x svekket fastende glukose eller diabetes (ja =1; nei=0) + 0,99 x AST/ALT-forhold - 0,013 x blodplater (10^9/L) - 0,66 x albumin (g/dL)

Forbedring av minst 1 poeng i NASH CRN-fibrosepoeng fra baseline til uke 36

Forbedring av fibrose er definert som en reduksjon på minst ett stadium i NASH CRN fibrosepoengsum.

Forbedring i NAS på minst 2 poeng uten forverring i NASH CRN-fibrosepoeng fra baseline til uke 36

NAS er NAFLD-aktivitetsskåren, beregnet som summen av steatose, lobulær betennelse og ballongskåre. Forbedring i NAS er definert som en nedgang på minst 2 poeng. Ingen forverring av NASH CRN-fibrosepoengsum betyr at poengsummen forble stabil eller redusert.

NASH-oppløsning uten forverring i NASH CRN-fibrosepoeng ved uke 36

NASH-oppløsning er definert som en NAS-score på 0-1 for betennelse, 0 for ballongdannelse og enhver verdi for steatose. Ingen forverring av NASH CRN-fibrosepoengsum betyr at poengsummen forble stabil eller redusert.

NASH-oppløsning med forbedring av minst 1 poeng i NASH CRN-fibrosepoeng ved uke 36

NASH-oppløsning er definert som en NAS-score på 0-1 for betennelse, 0 for ballongdannelse og enhver verdi for steatose. Forbedring av fibrose er definert som en reduksjon på minst ett stadium i NASH CRN fibrosepoengsum.

Endring fra baseline til uke 36 i glykert hemoglobin (HbA1c)

Blodprøver ble tatt, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

Endring fra baseline til uke 36 i fastende plasmaglukose (FPG)

Blodprøver ble tatt, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

Endring fra baseline til uke 36 i seruminsulin

Blodprøver ble tatt, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

Endring fra baseline til uke 36 i serum C-peptid

Blodprøver ble tatt, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

Endring fra baseline til uke 36 i homeostasemodellvurdering av insulinresistens (HOMA-IR)

HOMA-IR ble beregnet som: Serum C-peptid (ng/mL) × FPG (mg/dL) / 405 Blodprøver ble samlet inn, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på en sentral laboratorium.

HOMA-IR er en indikator på insulinresistens. Jo høyere verdi, jo større insulinresistens. Det er ingen minimums- eller maksimumsindekspoengsum.

Endring fra baseline til uke 36 i kvantitativ insulinsensitivitetssjekkindeks (QUICKI)

QUICKI ble beregnet som: 1 / (log (FPG [mg/dL]) + log (C-peptid [ng/ml])).

Blodprøver ble tatt, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

QUICKI er en indikator på insulinresistens. Lavere tall reflekterer større insulinresistens. Det er ingen minimums- eller maksimumsindekspoengsum.

Endring fra baseline til uke 36 i Adipo-IR

Adipo-IR ble beregnet som: Fastende serumfrie fettsyrer (mmol/L) x Fastende seruminsulin (μIU/mL) Blodprøver ble samlet inn, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført kl. et sentrallaboratorium.

Adipo-IR er en markør for insulinresistens i fettvev. Høyere verdi, jo større insulinresistens. Det er ingen minimums- eller maksimumsindekspoengsum.

Endre fra baseline til uke 36 i Adiponectin

Blodprøver ble tatt, håndtert og lagret i henhold til instruksjonene beskrevet i laboratoriehåndboken og alle målinger ble utført på et sentralt laboratorium.

Endre fra baseline til uke 36 i vekt

Kroppsvekten ble målt ved hjelp av en skala med passende oppløsning, plassert på en stabil, flat overflate. Sko, klumpete lag med klær og jakker måtte fjernes slik at bare lette klær ble igjen.