Belzutifan/MK-6482 előrehaladott pheochromocytoma/paraganglioma (PPGL), hasnyálmirigy neuroendokrin daganat (pNET) vagy Von Hippel-Lindau (VHL) betegséggel összefüggő daganatok (MK-6482-015) kezelésére

Bevételi kritériumok:

A1 kohorsz: feokromocitóma/paraganglióma (PPGL)

- Pheochromocytoma vagy paraganglioma dokumentált kórszövettani diagnózisa (helyi jelentés).

Megjegyzés: A résztvevők első vonalban kaphatnak terápiát, ha nem létezik kielégítő kezelési lehetőség, és ha a résztvevők nem jelöltek szisztémás kemoterápiára, vagy elutasították az ilyen terápiát. A korábbi szisztémás terápiák száma nincs korlátozva. A lokoregionális terápiák vagy az adjuváns/neoadjuváns terápiák nem tekinthetők a korábbi szisztémás terápia sorának.

• Lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegsége van, amely nem alkalmas műtétre vagy gyógyító szándékú kezelésre.
• Megfelelően szabályozott vérnyomása ≤150/90 Hgmm (serdülőknél ≤135/85 Hgmm) és nem változott a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (egyidejű magas vérnyomásban szenvedő résztvevők esetében) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 2 hétig. .

A2 kohorsz: Pancreas neuroendokrin daganat (pNET)

• Jól differenciált, alacsony vagy közepes fokozatú (G1 vagy G2 pNET az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2017-es besorolása és osztályozása szerint) pNET dokumentált kórszövettani vagy citopatológiai diagnózisa (helyi jelentés).

• Lokálisan előrehaladott betegsége vagy metasztatikus betegsége van, amely:

  1. Nem alkalmazható sebészeti beavatkozásra, sugárkezelésre, lokoregionális terápiákra vagy az ilyen kezelések kombinált módozataira gyógyító szándékkal.
  2. Tapasztalt betegség progressziója legalább 1 olyan korábbi szisztémás terápia során vagy után, amely jóváhagyott célzott szert, például everolimusszt vagy szunitinibet tartalmaz. Azok a résztvevők, akik több mint 3 korábbi szisztémás terápiát kaptak, a kohorsz ≤20%-ára korlátozódnak.

Megjegyzés: A kemoembolizáció/rádiófrekvenciás abláció/lokoregionális terápiák, a neoadjuváns/adjuváns kezelések vagy a szomatosztatin analóg monoterápia vagy interferon monoterápia nem számítanak bele a korábbi szisztémás terápia egy sorába.

A1 és A2 kohorsz

• A betegség progressziója a szűrést követő 12 hónapban.

• Számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérhető betegsége van a RECIST 1.1 szerint, a helyi helyszíni vizsgáló/radiológiai értékelés alapján, és BICR igazolta.

  1. A besugárzott vagy lokoregionális terápiával kezelt elváltozások nem használhatók céllézióként, kivéve, ha egyértelműen növekedést mutatnak a besugárzás befejezése óta.
  2. Az agyban elhelyezkedő metasztatikus elváltozások nem tekinthetők mérhetőnek, és nem célpont lézióknak tekintendők.
  3. Csak a kohorsz elsődleges indikációjának elváltozásai értékelhetők a mérhetőség szempontjából; Az egyéb neoplasztikus elváltozásokat a vizsgáló dokumentálja, és ezt az információt átadja a független értékelőknek annak biztosítása érdekében, hogy az ilyen elváltozások ne szerepeljenek a RECIST értékelésében.
  4. A serdülő (12-17 éves) résztvevőknek 40 kilogramm (kg) vagy annál nagyobb testsúlyúnak kell lenniük.

B1 kohorsz: von Hippel-Lindau (VHL) betegséggel összefüggő daganatok

• Csíravonal-teszttel (dokumentált csíravonal VHL génváltozás) lokális és/vagy klinikai diagnózissal diagnosztizálják a VHL-betegséget.
• Legalább 1 mérhető PPGL vagy pNET minden RECIST 1.1 CT-vel vagy MRI-vel, a helyi helyszíni vizsgáló/radiológiai értékelés alapján és BICR által igazolva.
• A Kínából vagy Japánból származó kínai vagy japán származású résztvevőknek, akik a szűrés időpontjában Kínában vagy Japánban laknak, legalább 1 mérhető RCC-vel vagy PPGL-vel vagy pNET-tel kell rendelkezniük RECIST 1.1-enként, a helyi helyszíni kutató/radiológiai értékelés alapján, és BICR igazolta.
• ≥18 évesnek kell lennie.

A PPGL-vel rendelkező B1 kohorsz résztvevők számára

• Nem lehet 5 cm-nél nagyobb feokromocitómája vagy 4 cm-nél nagyobb paragangliomája, amely azonnali műtétet igényel.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 2 hétig megfelelően kontrollált vérnyomással kell rendelkeznie, mint a vérnyomás = 150/90 Hgmm, és a vérnyomáscsökkentő gyógyszerekben nem változott (egyidejű magas vérnyomásban szenvedő résztvevők esetében).
• Nem tartalmazhat metasztatikus vagy helyileg fejlett, nem reszekálható PPGL-t.
• Egyidejű VHL-betegséggel összefüggő daganatok jelenléte megengedett mindaddig, amíg nem igényelnek azonnali műtétet vagy beavatkozást.

A B1 kohorsz pNET-tel rendelkező résztvevői számára:

• A hasnyálmirigy fejében nem lehetnek olyan elváltozások, amelyek 2 cm-nél nagyobbak, és azonnali műtétet igényelnek.
• A hasnyálmirigy testében vagy farkában nem lehetnek 3 cm-nél nagyobb elváltozások, amelyek azonnali műtétet igényelnek.
• Nem lehet lokálisan fejlett, nem reszekálható vagy metasztatikus pNET.
• Egyidejű VHL-betegséggel összefüggő daganatok jelenléte megengedett mindaddig, amíg nem igényelnek azonnali műtétet vagy beavatkozást.

A B1 kohorsz vesesejtes karcinómában (RCC) szenvedő résztvevők számára:

• Nem lehetnek 3 cm-nél nagyobb elváltozások, amelyek azonnali műtétet igényelnek.
• Nem lehet metasztatikus RCC.
• Egyidejű VHL-betegséggel összefüggő daganatok jelenléte megengedett mindaddig, amíg nem igényelnek azonnali műtétet vagy beavatkozást.

• Férfi résztvevők jogosultak a részvételre, ha beleegyeznek a következőkbe a beavatkozási időszakban és legalább 7 napig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követően:

  1. Tartózkodjanak a heteroszexuális kapcsolatoktól, mint az általuk preferált és szokásos életmódjuktól (hosszú távú és kitartóan tartózkodjanak), és vállalják, hogy absztinensek maradnak VAGY
  2. El kell fogadnia a fogamzásgátlás alkalmazását, kivéve, ha azoospermiás (vazectomizált vagy másodlagos egészségügyi ok miatt az alábbiak szerint):

  én. Fogadja el, hogy férfi óvszert, valamint partner egy további fogamzásgátló módszert használ, ha pénisz-hüvelyi érintkezésbe kerül olyan fogamzóképes nővel/nőkkel, aki jelenleg nem terhes. Megjegyzés: A terhes vagy szoptató partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a pénisz-hüvelyi érintkezéstől, vagy férfi óvszert használnak a pénisz-hüvelybe való behatolás minden egyes epizódja során.

• Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes vagy nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  1. nem WOCBP). VAGY
  2. WOCBP, és olyan fogamzásgátló módszert használ, amely nagyon hatékony (a sikertelenségi rátával
• Nyújtsa be az archivált tumorszövet mintát vagy egy (korábban nem besugárzott) daganatsérülés újonnan kapott mag- vagy excíziós biopsziáját. A formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat előnyben részesítik a tárgylemezekkel szemben. Az újonnan vett biopsziát előnyben részesítik az archivált szövetekkel szemben, ha a lézió hozzáférhető, és a biopszia klinikailag nem ellenjavallt.

Megjegyzés: Ha a résztvevőnek csak 1 mérhető léziója van RECIST 1.1-enként, a biopsziás mintát nem cél lézióból vagy archív szövetből kell venni. Csontbiopsziát nem szabad benyújtani.

• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1, a kezelés megkezdését követő 7 napon belül értékelve.
• Megfelelő szervműködéssel rendelkezik.

Kizárási kritériumok:

• Nem tudja lenyelni a szájon át beadott gyógyszert, vagy olyan rendellenessége van, amely befolyásolhatja a belzutifan felszívódását.
• Második rosszindulatú daganata van, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést 2 éven keresztül végezték rosszindulatú daganatra utaló jel nélkül, az alábbi kivételekkel:

Megjegyzés: Az időigény nem vonatkozik azokra a résztvevőkre, akiknél a bőr bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma, felületes húgyhólyagrák, in situ méhnyakrák vagy más in situ rák sikeres végleges eltávolítása esett át.

• Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében VHL-betegség szerepel (helyi vizsgálati jelentésben dokumentált csíravonal VHL-mutáció vagy klinikai diagnózis), feltéve, hogy az egyidejű léziókat (kivéve a PPGL-t az A1 kohorsznál és a pNET-t az A2 kohorsznál) azonnali beavatkozás szükségessége nélkül lokalizálják.
• Az egyidejűleg lokalizált VHL-betegséggel összefüggő daganatok korábbi műtéti reszekciója megengedett, feltéve, hogy a kórelőzményben nincs metasztatikus betegség egyidejű daganatokból; az egyidejű daganatok szisztémás terápiája a kórelőzményben kizárt lesz.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében más genetikai szindrómák (például szukcinát-dehidrogenáz alegység gének (SDHx) csíravonal mutációja vagy többszörös endokrin neoplasia/MEN) szenvedtek, részt vehetnek, feltéve, hogy egyidejű daganatok (az A1 és A2 kohorszban érintett szerven kívül) előfordulnak. lokalizált és nem igényel azonnali beavatkozást; a kórelőzményben szereplő metasztatikus betegség egyidejű daganatokban vagy az egyidejű daganatok szisztémás terápiája a kórtörténetben kizárt.
• A B1 kohorsz résztvevői, akik egyidejűleg központi idegrendszeri (CNS) hemangioblasztómában szenvednek, nem igényelhetnek azonnali műtétet vagy beavatkozást, és nem fenyegethetik őket a küszöbön álló neurológiai szövődmények.
• A B1 kohorsz résztvevői, akik egyidejűleg retinális angiomákkal/retina hemangioblasztómákkal rendelkeznek, nem igényelhetnek azonnali beavatkozást.
• A B1 kohorsz résztvevőinek, akiknek bármilyen egyidejű daganata van, nem kell azonnali műtétet vagy beavatkozást igényelniük.
• A B1 kohorsz résztvevői esetében a rákellenes szisztémás terápia (beleértve a vizsgálati szereket is) a kórelőzményében bármely VHL-betegséggel összefüggő daganat, vagy bármely VHL-betegséggel összefüggő daganatból vagy más, nem VHL-betegséggel összefüggő daganat(ok)ból származó metasztatikus betegség anamnézisében kizárt. .
• Ismert központi idegrendszeri áttétek és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás.
• Klinikailag jelentős szívbetegsége van, beleértve az instabil anginát, akut szívinfarktust vagy artériás bypass-t (CABG) vagy perkután transzluminális koszorúér angioplasztikát (PTCA) ≤6 hónappal a vizsgálati gyógyszer beadása után, vagy a New York Heart Association III. vagy IV. osztályú pangásos szíve kudarc. Egyidejű kontrollálatlan hipertónia, amelyet úgy határoztak meg, hogy a vérnyomás >150/90 mm higany (Hg) az optimális vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása ellenére a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül.

Megjegyzés: A gyógyszeres kezelés mellett stabil, orvosilag ellenőrzött aritmia megengedett.

• Rendelkezik az alábbiak bármelyikével: Pulzoximéter-leolvasás
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavara van, amely megzavarná a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Nagy műtéten esett át ≤4 héttel a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt.
• Korábbi kezelésben részesült (kivéve a szomatosztatin analógokat) kemoterápiával, célzott terápiával vagy más vizsgálati terápiával a vizsgálatba való belépéstől számított elmúlt 4 héten belül, vagy korábbi biológiai vagy immunterápiában részesült a vizsgálati beavatkozás első adagját követő 6 héten belül.
• Korábban lokoregionális terápiában vagy sugárkezelésben részesült a vizsgálati beavatkozás első dózisát követő 4 héten belül.
• Korábban peptidreceptor radionuklid terápiával (PRRT)/radionuklid terápiával (például 177Lu-Dotatate) vagy egyéb radiofarmakon kezelésben részesült a pNET-ben résztvevők szűrését követő elmúlt 12 héten belül.
• Meta-jódbenzilguanidin (MIBG) terápiában vagy más radiofarmakon terápiában részesült a PPGL-ben szenvedő résztvevők szűrése után az elmúlt 12 hétben.
• Korábban bármilyen HIF-2α-gátlóval kezelték (beleértve a belzutifánt is).
• Ismert túlérzékenysége van a vizsgálati kezeléssel és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Korábbi lokoregionális, szisztémás vagy bármely más terápiából származó toxicitása van, amely nem felel meg a mellékhatások közös terminológiai kritériumainak (CTCAE) ≤ 1. fokozat (az alopecia kivételével).
• A vizsgálati beavatkozás első adagja előtt ≤28 nappal kapott telepstimuláló faktorokat (például granulocita telep-stimuláló faktort (G-CSF), granulocita makrofág telep-stimuláló faktort (GM-CSF) vagy rekombináns eritropoetint (EPO).
• Jelenleg erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) inhibitorokat kap, amelyeket nem lehet abbahagyni a vizsgálat idejére.
• Jelenleg erős vagy mérsékelt CYP3A4 induktorokat kap, amelyeket nem lehet abbahagyni a vizsgálat idejére.
• Jelenleg be van vonva a vizsgálati terápiába, és tanulmányi terápiában részesül, be volt vonva egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatba, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati beavatkozás első adagját követő 4 héten belül (28 napon belül).
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése volt.
• A kórelőzményében hepatitis B vagy ismert aktív hepatitis C (HCV) fertőzés szerepel.

• Az A2 kohorsz esetében a tumor szövettana megfelel a rosszul differenciált pNET-nek, a neuroendokrin karcinómának vagy a nem hasnyálmirigy eredetű neuroendokrin tumornak (NET).

  1. Gyengén differenciált vagy magas fokú pancreas pNET vagy pancreas neuroendokrin karcinóma; vegyes adenoneuroendokrin hasnyálmirigy-karcinóma vagy egyidejű hasnyálmirigy-ductalis adenokarcinóma nem megengedett.
  2. Nem hasnyálmirigy eredetű neuroendokrin daganatok, például gyomor-bélrendszeri, tüdő/mellkasi, ismeretlen elsődleges vagy egyéb szervek (beleértve az adenokarcinoidot/kehelysejtes karcinoidot/kissejtes karcinómát/nagysejtes karcinómát). Megjegyzés: Bármilyen eredetű neuroendokrin karcinóma kizárás.
• Az A2 kohorsz esetében azok a résztvevők, akiknél a funkcionális pNET-ekből származó kontrollálatlan tünetek jelentkeztek a vizsgálatba való belépéskor.
• Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
• A B1 kohorsz résztvevőinél a szűrés során azonosított metasztatikus betegség.