Belzutifan/MK-6482 för behandling av avancerade feokromocytom/paragangliom (PPGL), pankreatisk neuroendokrina tumörer (pNET) eller Von Hippel-Lindau (VHL) sjukdomsassocierade tumörer (MK-6482-015)

Inklusionskriterier:

Kohort A1: Feokromocytom/Paragangliom (PPGL)

- Har dokumenterad histopatologisk diagnos (lokal rapport) av feokromocytom eller paragangliom.

Obs: Deltagare tillåts att få terapi i första linjen där ett tillfredsställande behandlingsalternativ inte finns och om deltagarna inte är kandidater för systemisk kemoterapi eller har vägrat sådan terapi. Det finns ingen begränsning på antalet tidigare systemiska terapier. Lokoregionala terapier eller adjuvanta/neoadjuvanta terapier anses inte vara en linje av tidigare systemisk terapi.

• Har lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom som inte är mottaglig för kirurgi eller kurativ avsiktsbehandling.
• Har tillräckligt kontrollerat blodtryck definierat som blodtryck ≤150/90 mm Hg (≤135/85 mm Hg för ungdomar) och utan förändring av blodtryckssänkande mediciner (för deltagare med samtidig hypertoni) i minst 2 veckor före start av studiebehandling .

Kohort A2: Pankreatisk neuroendokrin tumör (pNET)

• Har dokumenterad histopatologisk eller cytopatologisk diagnos (lokal rapport) av väldifferentierad, låg eller mellanklass (G1 eller G2 pNET enligt 2017 World Health Organization (WHO) klassificering och gradering) pNET.

• Har en lokalt avancerad sjukdom eller metastaserande sjukdom som är:

  1. Ej mottaglig för kirurgi, strålning, lokoregionala terapier eller kombinationsformer av sådana behandlingar med kurativ avsikt.
  2. Upplevt sjukdomsprogression på eller efter minst 1 rad av tidigare systemisk behandling som inkluderar ett godkänt målinriktat medel som everolimus eller sunitinib. Deltagare som har fått >3 tidigare systemiska terapier kommer att begränsas till ≤20 % av kohorten.

Obs: Kemoembolisering/radiofrekvensablation/lokoregionala terapier, neoadjuvanta/adjuvanta behandlingar, eller somatostatinanalog monoterapi eller interferon monoterapi kommer inte att räknas som 1 rad av tidigare systemisk terapi.

Kohorter A1 och A2

• Har sjukdomsprogression under de senaste 12 månaderna från screening.

• Har mätbar sjukdom per RECIST 1.1 genom datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) som bedömts av lokal utredare/radiologisk bedömning och verifierad av BICR.

  1. Bestrålade lesioner eller lesioner som behandlats med lokoregionala terapier bör inte användas som målskador om de inte tydligt visar tillväxt efter avslutad strålning.
  2. Metastaserande lesioner i hjärnan anses inte vara mätbara och bör betraktas som icke-målskador.
  3. Endast lesioner av den primära indikationen för kohorten kan utvärderas för mätbarhet; andra neoplastiska lesioner kommer att dokumenteras av utredaren och denna information ges till de oberoende granskarna för att säkerställa att sådana lesioner inte ingår i RECIST-bedömningen.
  4. Deltagare som är tonåringar (12-17 år) behöver ha en kroppsvikt på 40 kg (kg) eller mer.

Kohort B1: von Hippel-Lindau (VHL) sjukdomsassocierade tumörer

• Ha en diagnos av VHL-sjukdom som fastställts av ett könslinjetest (dokumenterad könslinje-VHL-genförändring) lokalt och/eller klinisk diagnos.
• Ha minst 1 mätbar PPGL eller pNET per RECIST 1.1 med CT eller MRI som bedömts av lokal utredare/radiologisk bedömning och verifierad av BICR.
• Deltagare från Kina eller Japan definierade som deltagare av kinesiskt eller japanskt ursprung som är bosatta i Kina respektive Japan vid tidpunkten för screening, måste ha minst 1 mätbar RCC eller PPGL eller pNET per RECIST 1.1 enligt bedömning av lokal platsutredare/radiologisk bedömning och verifierad av BICR.
• Måste vara ≥18 år.

För Cohort B1-deltagare med PPGL

• Får inte ha feokromocytom >5 cm eller paragangliom >4 cm som kräver omedelbar operation.
• Ha tillräckligt kontrollerat blodtryck definierat som blodtryck =150/90 mm Hg och utan förändring av blodtryckssänkande mediciner (för deltagare med samtidig hypertoni) i minst 2 veckor före start av studiebehandling.
• Får inte ha metastatisk eller lokalt avancerad, ooperbar PPGL.
• Förekomst av samtidiga VHL-sjukdomsrelaterade tumörer är tillåten så länge de inte kräver omedelbar operation eller intervention.

För Cohort B1-deltagare med pNET:

• Får inte ha lesion(er) lokaliserade i huvudet av bukspottkörteln måste vara >2 cm som kräver omedelbar operation.
• Får inte ha lesion(er) lokaliserade i kroppen eller svansen av bukspottkörteln måste vara >3 cm som kräver omedelbar operation.
• Får inte ha lokalt avancerad, ooperbar eller metastaserande pNET.
• Förekomst av samtidiga VHL-sjukdomsrelaterade tumörer är tillåten så länge de inte kräver omedelbar operation eller intervention.

För kohort B1-deltagare med njurcellscancer (RCC):

• Får inte ha lesion(er) >3 cm som kräver omedelbar operation.
• Får inte ha metastaserande RCC.
• Förekomst av samtidiga VHL-sjukdomsrelaterade tumörer är tillåten så länge de inte kräver omedelbar operation eller intervention.

• Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande under interventionsperioden och i minst 7 dagar efter den sista dosen av studieintervention:

  1. Avhålla sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli abstinent ELLER
  2. Måste samtycka till att använda preventivmedel såvida det inte bekräftas att det är azoospermiskt (vasektomerat eller sekundärt till medicinsk orsak enligt nedan:

  i. Gå överens om att använda en manlig kondom plus partneranvändning av en ytterligare preventivmetod vid penis-vaginalt samlag med en kvinna/kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som för närvarande inte är gravid. Notera: Män med en gravid eller ammande partner måste gå med på att förbli avhållsamma från penis-vaginalt samlag eller använda en manlig kondom under varje episod av penis-vaginal penetration.

• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller:

  1. Är inte en WOCBP). ELLER
  2. Är en WOCBP och använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en felfrekvens på
• Skicka in ett arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada (ej tidigare bestrålad). Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad om lesionen är tillgänglig och en biopsi inte är kliniskt kontraindicerad.

Obs: Om deltagaren endast har en mätbar lesion per RECIST 1.1, ska biopsiprovet tas från en icke-målskada eller arkivvävnad. Benbiopsier ska inte lämnas in.

• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på antingen 0 eller 1, bedömd inom 7 dagar efter behandlingsstart.
• Har tillräcklig organfunktion.

Exklusions kriterier:

• Kan inte svälja oralt administrerat läkemedel eller har en störning som kan påverka absorptionen av belzutifan.
• Har en anamnes på en andra malignitet, såvida inte potentiellt kurativ behandling har avslutats utan tecken på malignitet under 2 år med följande undantag:

Obs: Tidskravet gäller inte deltagare som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ livmoderhalscancer eller andra in situ cancerformer.

• Deltagare med VHL-sjukdom i anamnesen (VHL-mutation i könsceller dokumenterad av en lokal testrapport eller med klinisk diagnos) kommer att tillåtas förutsatt att samtidiga lesioner (andra än PPGL för kohort A1 och pNET för kohort A2) lokaliseras utan omedelbart behov av intervention.
• Tidigare historia av kirurgisk resektion för samtidiga lokaliserade VHL-sjukdomsassocierade tumörer är tillåten förutsatt att det inte finns någon historia av metastaserande sjukdom från samtidiga tumörer; historia av systemisk terapi för samtidiga tumörer kommer att vara uteslutande.
• Deltagare med anamnes på andra genetiska syndrom (som de med succinatdehydrogenassubenhetsgener (SDHx) könscellsmutation eller multipel endokrin neoplasi/MEN) kommer att tillåtas förutsatt att samtidiga tumörer (utanför det organ som påverkas i kohort A1 respektive kohort A2) är lokaliserad och kräver inte omedelbar ingripande; historia av metastaserande sjukdom i samtidiga tumörer eller historia av systemisk terapi för samtidiga tumörer kommer att vara uteslutande.
• Kohort B1-deltagare med samtidig hemangioblastom i centrala nervsystemet (CNS) får inte kräva omedelbar operation eller intervention och får inte löpa risk för överhängande neurologiska komplikationer.
• Kohort B1-deltagare med samtidig retinala angiom/retinala hemangioblastom får inte kräva omedelbar intervention.
• Kohort B1-deltagare med några samtidiga tumörer får inte kräva omedelbar operation eller intervention.
• För deltagare i kohort B1 kommer anamnes på systemisk terapi mot cancer (inklusive undersökningsmedel) för någon VHL-sjukdomsassocierad tumör eller historia av metastaserad sjukdom från någon VHL-sjukdomsassocierad tumör eller andra icke-VHL-sjukdomsrelaterade tumörer vara uteslutande .
• Har kända CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit.
• Har kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt eller arteriell bypass (CABG) eller perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) ≤6 månader från dag 1 av studieläkemedlets administrering, eller New York Heart Association klass III eller IV kongestivt hjärta fel. Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som blodtryck >150/90 mm kvicksilver (Hg) trots optimala antihypertensiva läkemedel inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

Obs: Medicinskt kontrollerad arytmi som är stabil på medicinering är tillåten.

• Har något av följande: En pulsoximeteravläsning
• Har en känd psykiatrisk eller missbrukssjukdom som skulle störa samarbetet med studiens krav.
• Har genomgått en större operation ≤4 veckor före första dos av studieintervention.
• Har fått tidigare behandling (förutom somatostatinanaloger) med kemoterapi, riktad terapi eller annan undersökningsterapi inom de senaste 4 veckorna efter studiestart, eller tidigare biologiska läkemedel eller immunterapi under de senaste 6 veckorna efter första dos av studieintervention.
• Har mottagit tidigare lokoregionala terapier eller strålning under de senaste 4 veckorna efter den första dosen av studieintervention.
• Har tidigare fått behandling med Peptid Receptor Radionuclid Therapy (PRRT)/radionuklidterapi (såsom 177Lu-Dotatate) eller annan radiofarmaceutisk terapi under de senaste 12 veckorna från Screening för deltagare med pNET.
• Har fått behandling med meta-jodbensylguanidin (MIBG) eller annan radiofarmaceutisk terapi under de senaste 12 veckorna från screening för deltagare med PPGL.
• Har tidigare fått behandling med någon HIF-2α-hämmare (inklusive belzutifan).
• Har en känd överkänslighet mot studiebehandlingen och/eller något av dess hjälpämnen.
• Har toxicitet från tidigare lokoregionala eller systemiska eller någon annan terapi som inte återställs till Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≤Grad 1 (med undantag för alopeci).
• Har fått kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) eller rekombinant erytropoietin (EPO) ≤28 dagar före den första dosen av studieintervention.
• Får för närvarande starka hämmare av Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) som inte kan avbrytas under studiens varaktighet.
• Får för närvarande antingen starka eller måttliga inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas under studiens varaktighet.
• Är för närvarande inskriven i och får studieterapi, var inskriven i en studie av ett prövningsmedel och fick studieterapi eller använde en undersökningsapparat inom 4 veckor (28 dagar) efter den första dosen av studieintervention.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Har en känd historia av hepatit B eller känd aktiv hepatit C (HCV)-infektion.

• För kohort A2, har en tumörhistologi som överensstämmer med dåligt differentierad pNET, neuroendokrina karcinom eller neuroendokrina tumörer (NET) av icke-pankreatiskt ursprung.

  1. Dåligt differentierad eller höggradig pankreatisk pNET eller pankreatisk neuroendokrin karcinom; blandat adenoneuroendokrint karcinom i bukspottkörteln eller samtidig pankreatisk duktalt adenokarcinom kommer inte att tillåtas.
  2. Neuroendokrina tumörer av icke-bukspottkörtelursprung såsom gastrointestinala, lunga/thorax, okända primära eller andra organ (inklusive adenocarcinoid/bägarcellscancer/småcellig karcinom/storcellig karcinom). Obs: Neuroendokrint karcinom oavsett ursprung är uteslutande.
• För kohort A2, deltagare som har okontrollerade symtom från funktionella pNET vid studiestart.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
• För Cohort B1-deltagare, metastaserande sjukdom identifierad vid screening.