Eltrombopag per persone con anemia di Fanconi

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Diagnosi confermata di anemia di Fanconi. La diagnosi è confermata da una mutazione biallelica in un gene FANC noto e/o dall'analisi positiva della rottura cromosomica nei linfociti e/o nei fibroblasti cutanei (per il mosaicismo).
• Una o più delle seguenti tre citopenie clinicamente significative: conta piastrinica inferiore o uguale a 50.000/microlitro o dipendenza da trasfusione piastrinica (che richiede almeno 4 trasfusioni piastriniche nelle 8 settimane precedenti l'ingresso nello studio, vedere la definizione di unità trasfusionali piastriniche in 8.2.1); conta dei neutrofili inferiore a 1000/microlitro; emoglobina inferiore a 10 g/dL o dipendenza da trasfusione di globuli rossi (che richiede almeno 4 trasfusioni di PRBC (paziente adulto 4 unità PRBC, pazienti pediatrici almeno 10 ml/kg/trasfusione) nelle otto settimane precedenti l'ingresso nello studio.
• Trattamento fallito o rifiutato con androgeni (danazol o oxymetholone).
• Età maggiore o uguale a 2 anni.
• Peso >10 kg.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Infezioni note attive o non controllate che non rispondono adeguatamente alla terapia appropriata.
• Evidenza di MDS o AML come definito dai criteri dell'OMS.
• Qualsiasi anomalia citogenetica associata a prognosi sfavorevole nell'AF, inclusi guadagni del cromosoma 3q, delezioni del cromosoma 7 e citogenetica complessa (72, 73) identificata dall'aspirato del midollo osseo. Pazienti con mutazioni bialleliche note in BRCA2 (FANCD1).
• Tumore maligno attivo o probabilità di recidiva di tumori maligni entro 12 mesi
• Stato moribondo tale che è probabile la morte entro 7-10 giorni. Comorbidità di tale gravità che, secondo il ricercatore, probabilmente precluderebbero la capacità del paziente di tollerare eltrombopag.
• Trattamento con androgeni (danazol o oxymetholone) meno di 4 settimane prima di iniziare eltrombopag.
• Creatinina > 2,5 volte ULN
• Bilirubina diretta > 3,0 mg/dL, che indica anomalie congenite nel livello di bilirubina
• SGOT (AST) o SGPT (ALT) >5 volte il normale ULN
• Cirrosi epatica nota di gravità tale da precludere la tollerabilità di eltrombopag come evidenziato da albumina < 35 g/L.
• Ipersensibilità immediata o ritardata nota all'EPAG o ai suoi componenti.
• Soggetti di sesso femminile che allattano o sono in gravidanza (test di gravidanza positivo per beta-gonadotropina corionica umana (b-hCG) nel siero o nelle urine) allo screening o alla pre-dose il giorno 1.

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 30 giorni dopo l'ultima dose di eltrompobag. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
  • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.
  • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto più di 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato all'età (ad es. generalmente 40-59 anni), anamnesi di sintomi vasomotori (es. vampate di calore) in assenza di altra giustificazione medica o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
  • - Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del trattamento in studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio e non devono generare un figlio in questo periodo. Il preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Storia di eventi tromboembolici.
• Impossibile assumere farmaci per via orale

• Storia o diagnosi attuale di malattia cardiaca che indica un rischio significativo di sicurezza per i pazienti che partecipano allo studio come malattia cardiaca non controllata o significativa, incluso uno dei seguenti:

  • Infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi),
  • insufficienza cardiaca congestizia incontrollata,
  • Angina instabile (negli ultimi 6 mesi),
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (sintomatiche) (ad esempio, tachicardia ventricolare sostenuta e blocco AV di secondo o terzo grado clinicamente significativo senza pacemaker).
  • Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica, sindrome del QT lungo congenita o fattori di rischio aggiuntivi per anormalità della ripolarizzazione cardiaca, come determinato dallo sperimentatore.
  • Funzione cardiaca compromessa come QTc corretto> 450 msec utilizzando la correzione Fridericia sull'ECG di screening, altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile), anamnesi di anomalie strutturali note (ad es. cardiomiopatia).
• Storia di positività all'HIV.
• Storia di abuso di alcool/droga.
• Partecipazione concomitante a uno studio sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Nota: è consentita l'iscrizione parallela in un registro delle malattie.