Effetto dell'immunosoppressione nella nefropatia da IgA

La nefropatia da IgA (IgAN) è la glomerulonefrite più comune in tutto il mondo, che porta alla malattia renale allo stadio terminale (ESRD) fino al 30-40% dei pazienti con pochi decenni dopo la diagnosi. Diverse opzioni terapeutiche sono state utilizzate nella pratica clinica. Tuttavia, nessun trattamento può fermare completamente la progressione delle IgAN. Dato il meccanismo patogenetico dell'IgAN, molti ricercatori hanno cercato di trattare i pazienti con IgAN utilizzando l'immunosoppressione come i corticosteroidi. Ad oggi, ci sono stati risultati contrastanti sugli effetti dell'immunosoppressione nelle IgAN. Precedenti studi condotti da gruppi italiani hanno mostrato che il trattamento con corticosteroidi attenuava significativamente il declino della funzione renale e diminuiva lo sviluppo di ESRD. Da allora, gli effetti benefici dei corticosteroidi sono stati generalmente accettati per il trattamento delle IgAN, in particolare nei pazienti con elevato grado di proteinuria > 1,0 g/die nonostante la massima cura conservativa per 3-6 mesi. Tuttavia, un recente studio interventistico del gruppo tedesco, noto come studio Supportive Versus Immunosuppressive Therapy for the Treatment of Progressive IgA Nephropathy (STOP-IgAN), ha dimostrato che il trattamento immunosoppressivo in aggiunta alla terapia intensiva di supporto non ha migliorato significativamente l'esito renale e ha portato a più effetti collaterali correlati al trattamento. Inoltre, lo studio Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy Global (TESTING), un altro studio controllato randomizzato dalla Cina, è stato interrotto anticipatamente a causa di problemi di sicurezza legati ai corticosteroidi. È interessante notare che l'esito composito primario si è verificato in modo significativamente inferiore nel gruppo metilprednisolone rispetto al gruppo placebo, nonostante eventi avversi più gravi nel primo gruppo. Con questo background in mente, abbiamo progettato uno studio multicentrico prospettico randomizzato controllato in aperto; un approccio terapeutico graduale con corticosteroidi o terapia aggiuntiva con ciclofosfamide nei pazienti con IgAN con proteinuria persistente che hanno conservato un eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Un totale di 19 ospedali parteciperanno a questo studio. Durante le 12 settimane precedenti l'arruolamento, tutti i pazienti riceveranno la massima assistenza di supporto compreso l'uso di bloccanti RAS, controllo della pressione arteriosa con un obiettivo <130/80 mmHg e dieta a restrizione proteica. Se la proteinuria non diminuisce < 1,0 g/g di creatinina, i pazienti verranno assegnati in modo casuale a continuare la terapia di supporto o a ricevere corticosteroidi. A 3 mesi dalla randomizzazione, i pazienti nel braccio dei corticosteroidi che hanno una proteinuria persistente ≥ 1,0 g/g di creatinina o un rapido declino dell'eGFR ≥ 15% rispetto al valore basale, riceveranno anche ciclosfosfamide durante i 3 mesi successivi. I pazienti che hanno una sostanziale riduzione della quantità di proteinuria < 1,0 g/g di creatinina a 3 mesi continueranno i corticosteroidi basati sul protocollo durante lo stesso periodo. A 6 mesi dalla randomizzazione, i pazienti che ricevono ciclofosfamide aggiuntiva passeranno all'azatioprina come terapia di mantenimento e quelli che ricevono solo corticosteroidi interromperanno il trattamento e saranno seguiti per i 24 mesi successivi. Sarebbero necessari almeno 87 soggetti (per un totale di 174) per ciascun gruppo per rilevare una differenza del 13,5% nei tassi di risposta tra i due gruppi sulla base di studi precedenti se il tasso di errore di tipo I è del 5% e l'errore di tipo II è del 20% dato il 20% del tasso di abbandono durante il periodo di studio. L'endpoint primario è lo sviluppo di un calo ≥ 30% dell'eGFR rispetto al basale o l'insorgenza di ESRD. Questo studio svelerà risultati contrastanti sugli effetti del trattamento immunosoppressivo nei pazienti con IgAN ad alto rischio di progressione.