Confronto tra ibuprofene e indometacina per il trattamento del dotto arterioso pervio nei neonati molto prematuri

Secondo il database di registrazione ad alto rischio di peso alla nascita molto basso (VLBW) in KKWCH, un dotto arterioso pervio (PDA) emodinamicamente significativo è un problema comune nei neonati molto prematuri nati a un'età gestazionale di 29 settimane o meno, con oltre il 50% di hanno bisogno di un trattamento con indometacina per la chiusura del PDA.

Le prostaglandine svolgono un ruolo importante nel mantenere la pervietà del dotto. L'indometacina, a causa del suo effetto anti-prostaglandina attraverso l'inibizione degli enzimi cicloossigenasi che formano le prostaglandine, è stata utilizzata per chiudere dal punto di vista medico il PDA sin dagli anni '70. Le preoccupazioni per questo farmaco riguardano il suo effetto sul flusso sanguigno cerebrale, renale e gastrointestinale. Enterocolite necrotizzante (NEC), perforazione gastrointestinale, sanguinamento gastrointestinale, insufficienza renale transitoria o permanente e ridotto flusso sanguigno cerebrale sono stati associati all'indometacina.

Il trattamento con ibuprofene per PDA è stato segnalato negli anni '90. È efficace quanto l'indometacina nel chiudere il PDA. È potenzialmente migliore dell'indometacina perché i flussi sanguigni regionali non sono stati influenzati. I pochi studi che sono stati condotti confrontando l'ibuprofene e l'indometacina per via endovenosa hanno coinvolto principalmente neonati di peso molto basso alla nascita (VLBW) più pesanti. In un editoriale del New England Journal of Medicine su questo argomento, Clyman ha sottolineato la necessità di studi che coinvolgano i bambini molto immaturi per esaminare l'efficacia e la sicurezza.

L'ostacolo principale per l'uso di ibuprofene nei neonati prematuri è l'assenza di una preparazione endovenosa disponibile in commercio. Nella nostra prova proposta un nuovo i.v. Verrà utilizzato il preparato a base di ibuprofene prodotto da Cumberland Pharmaceuticals (Nashville, Tennessee).

Una revisione sistematica Cochrane sull'ibuprofene per il trattamento del PDA nei neonati prematuri ha concluso che ha funzionato con la stessa efficacia rispetto all'indometacina. C'è stata una significativa diminuzione dell'incidenza di oliguria nel braccio trattato con ibuprofene, con un rischio più elevato di malattia polmonare cronica a 28 giorni di vita (significatività statistica borderline), ma non a 36 settimane. Non esiste una spiegazione biologicamente plausibile per quest'ultimo effetto e questo potrebbe essere attribuito al caso in considerazione di ciò, oltre alla debole prova statistica. L'altro problema di questa revisione era che includeva prove in cui veniva utilizzato l'ibuprofene enterale, e questa via è chiaramente impraticabile nei neonati molto prematuri che intendiamo studiare a causa dell'assorbimento imprevedibile dall'intestino immaturo e della loro intolleranza generale all'alimentazione a tali una tenera età. Anche la preoccupazione per l'ipertensione polmonare con l'uso profilattico di ibuprofene non dovrebbe applicarsi al nostro studio pianificato in cui il tempo di somministrazione dei farmaci sarà di circa 24 ore di età.

I potenziali benefici derivanti dal vantaggio biologico dell'ibuprofene rispetto all'indometacina saranno la riduzione dei tassi di oliguria, sanguinamento gastrointestinale, NEC e perforazione gastrointestinale. La NEC e la perforazione gastrointestinale sono condizioni con gravi morbilità e di solito si traducono in una degenza ospedaliera prolungata e in peggiori esiti dello sviluppo neurologico per i neonati colpiti. Un farmaco migliore potrebbe portare a risparmi sui costi.

La compromissione neurosensoriale è un risultato importante da monitorare perché l'indometacina riduce il flusso sanguigno cerebrale. Questo punto è stato sottolineato anche nella revisione sistematica Cochrane menzionata sopra. Tuttavia questo sarà oggetto di un'altra proposta in considerazione del significativo budget aggiuntivo necessario.

L'obiettivo dello studio è confrontare la sicurezza e l'efficacia del trattamento con ibuprofene per via endovenosa per la chiusura del dotto arterioso pervio diagnosticato tramite ecocardiografia 2D in neonati molto prematuri nati sotto le 29 settimane di gestazione, con la terapia tradizionale con indometacina.

L'outcome primario sarà l'incidenza di oliguria e sanguinamento gastrico entro una settimana dalla 1a dose di trattamento