Srovnání ibuprofenu a indometacinu pro léčbu patentovaného ductus arteriosus u velmi předčasně narozených dětí

Podle databáze velmi nízké porodní hmotnosti (VLBW) High Risk Registration databáze v KKWCH je hemodynamicky významný patent ductus arteriosus (PDA) častým problémem u velmi předčasně narozených dětí narozených v gestačním věku 29 týdnů a méně, přičemž více než 50 % potřebují léčbu indometacinem k uzavření PDA.

Prostaglandiny hrají hlavní roli v udržování průchodnosti ductus. Indomethacin se pro svůj anti-prostaglandinový účinek prostřednictvím inhibice enzymů cyklooxygenázy tvořících prostaglandiny používá k lékařskému uzavření PDA od 70. let 20. století. Obavy z tohoto léku se týkají jeho účinku na průtok krve mozkem, ledvinami a gastrointestinálním traktem. Nekrotizující enterokolitida (NEC), gastrointestinální perforace, gastrointestinální krvácení, přechodné nebo trvalé poškození ledvin a snížený průtok krve mozkem jsou spojovány s indometacinem.

Léčba PDA ibuprofenem byla popsána v 90. letech 20. století. Při uzavírání PDA je stejně účinný jako indomethacin. Je potenciálně lepší než indomethacin, protože regionální krevní toky nebyly ovlivněny. Několik studií, které byly provedeny srovnávající intravenózní ibuprofen a indomethacin, zahrnovalo hlavně těžší kojence s velmi nízkou porodní hmotností (VLBW). V úvodníku New England Journal of Medicine na toto téma Clyman poukázal na potřebu zkoušek zahrnujících velmi nezralé kojence, aby se podívala na účinnost a bezpečnost.

Hlavní překážkou pro použití ibuprofenu u předčasně narozených dětí je absence komerčně dostupného intravenózního přípravku. V námi navrhované studii byla nová i.v. Bude použit přípravek ibuprofen vyráběný společností Cumberland Pharmaceuticals (Nashville, Tennessee).

Systematický přehled Cochrane o ibuprofenu pro léčbu PDA u předčasně narozených dětí dospěl k závěru, že má stejnou účinnost ve srovnání s indometacinem. V rameni s ibuprofenem došlo k významnému poklesu výskytu oligurie s vyšším rizikem chronického onemocnění plic ve 28. dni života (hraniční statistická významnost), ale nikoli ve 36. týdnu. Neexistuje žádné biologicky věrohodné vysvětlení pro druhý účinek a vzhledem k tomu by to mohlo být přičítáno náhodě a slabému statistickému důkazu. Dalším problémem tohoto přehledu bylo, že zahrnoval studie, kde byl použit enterální ibuprofen, a tato cesta je zjevně nepraktická u velmi předčasně narozených dětí, které plánujeme studovat, kvůli nepředvídatelné absorpci z nezralého střeva a jejich obecné nesnášenlivosti krmení při takovém raný věk. Obava z plicní hypertenze s profylaktickým užíváním ibuprofenu by se neměla vztahovat ani na naši plánovanou studii, kde bude doba podávání léků kolem 24 hodin věku.

Potenciální přínos plynoucí z biologické výhody ibuprofenu oproti indomethacinu bude snížení četnosti oligurie, gastrointestinálního krvácení, NEC a gastrointestinální perforace. NEC a gastrointestinální perforace jsou stavy se závažnými morbiditami a obvykle vedou k prodloužené hospitalizaci a horšímu neurologickému vývoji postižených kojenců. Lepší lék by mohl vést k úsporám nákladů.

Neurosenzorické poškození je důležitým výsledkem, který je třeba sledovat, protože indomethacin snižuje průtok krve mozkem. Tento bod byl také zdůrazněn ve výše uvedeném Cochranově systematickém přehledu. To však bude předmětem jiného návrhu s ohledem na potřebný dodatečný rozpočet.

Cílem studie je porovnat bezpečnost a účinnost intravenózní léčby ibuprofenem k uzávěru otevřeného ductus arteriosus diagnostikovaného pomocí 2D echokardiografie u velmi předčasně narozených dětí narozených do 29. týdne gestace s tradiční terapií indomethacinem.

Primárním výsledným měřítkem bude výskyt oligurie a žaludečního krvácení do jednoho týdne po první dávce léčby