Dasatinib e Vorinostat nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide cronica in fase accelerata o fase blastica o leucemia linfoblastica acuta

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

• Diagnosi di 1 delle seguenti neoplasie ematologiche:

  • Leucemia mieloide cronica che soddisfa 1 dei seguenti criteri:

    • In fase accelerata, definita dalla presenza di ≥ 1 dei seguenti:

      • Almeno il 15% ma < 30% di blasti nel sangue periferico e/o nel midollo osseo
      • Almeno il 30% di blasti più promielociti nel sangue periferico o nel midollo osseo (a condizione che nel midollo osseo sia presente < 30% di blasti)
      • Almeno il 20% di basofili nel sangue periferico
      • Conta piastrinica < 100.000/mm³ (non correlata alla terapia) OPPURE conta piastrinica > 100.000/mm³ e non responsiva alla terapia
      • Prove citogenetiche dell'evoluzione clonale
      • Aumento delle dimensioni della milza e aumento della conta leucocitaria e non risponde alla terapia

    • In fase blastica (crisi blastica), definita dalla presenza di ≥ 1 dei seguenti:

      • Almeno il 30% di blasti nel sangue periferico e/o nel midollo osseo
      • Infiltrati extramidollari di cellule leucemiche (diversi dal coinvolgimento del fegato o della milza)

  • Leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo che soddisfa uno dei seguenti criteri:

    • Malattia di nuova diagnosi o recidivante
    • Trattati in precedenza con chemioterapia, trapianto di cellule staminali o inibitori della tirosin-chinasi (TKI)
• Nessun coinvolgimento attivo del SNC

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

• Performance status ECOG 0-2
• Bilirubina totale < 2,0 volte il limite superiore della norma (ULN)
• AST e ALT ≤ 2,5 volte ULN
• Na, potassio, magnesio, fosfato e calcio sierici ≥ limite inferiore della norma
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono usare una contraccezione efficace durante e per ≥ 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio
• In grado di assumere farmaci per via orale
• Nessuna infezione attiva correlata al post-trapianto (ad esempio, infezione fungina o virale)
• Nessuna malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva di qualsiasi grado
• Nessuna GVHD cronica (diversa dalla GVHD cutanea lieve, orale o oculare che non richiede immunosoppressione sistemica)
• Nessun altro tumore maligno che ha richiesto radioterapia o trattamento sistemico negli ultimi 5 anni
• Nessuna condizione medica concomitante che possa aumentare il rischio di tossicità, incluso versamento pleurico o pericardico di qualsiasi grado

• Nessuna condizione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • Angina incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
  • Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata
  • Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta)
  • Intervallo QTc prolungato (cioè QTc > 450 msec) sull'ECG basale
• Nessuna ipokaliemia o ipomagnesemia che non possa essere corretta prima della somministrazione di dasatinib

• Nessuna storia di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, incluso uno dei seguenti:

  • Disturbo emorragico congenito diagnosticato (ad esempio, malattia di von Willebrand)
  • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato nell'ultimo anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti)
  • Sanguinamento gastrointestinale significativo in corso o recente (cioè negli ultimi 3 mesi).
• Nessun detenuto o individuo che è detenuto forzatamente (cioè, incarcerato involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, infettiva)

TERAPIA CONCORRENTE PRECEDENTE:

• Vedere Caratteristiche della malattia
• Recuperato da una precedente terapia

• Nessun precedente inibitore dell'HDAC o composti con attività simile all'inibitore dell'HDAC (ad es. Acido valproico) come terapia antitumorale

  • Acido valproico precedente per il trattamento delle convulsioni consentito a condizione che non sia stato somministrato negli ultimi 30 giorni
• È consentito il precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• Più di 4 settimane dalla precedente chemioterapia diversa da TKI (6 settimane per nitrosouree e mitomicina)
• Più di 2 settimane dalla precedente radioterapia

• Almeno 7 giorni da farmaci di categoria I precedenti e non concomitanti che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta, incluso uno dei seguenti:

  • Chinidina, procainamide o disopiramide
  • Amiodarone, sotalolo, ibutilide o dofetilide
  • Eritromicina o claritromicina
  • Clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, tioridazina o pimozide
  • Cisapride, bepridil, droperidolo, metadone, arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levometadil, pentamidina, sparfloxacina o lidoflazina

• Almeno 7 giorni dall'assunzione di farmaci precedenti e non concomitanti che inibiscono direttamente e durevolmente la funzione piastrinica, incluso uno dei seguenti:

  • Aspirina o combinazioni contenenti aspirina, clopidogrel o dipiridamolo
  • Tirofiban, epoprostenolo, eptifibatide, cilostazolo, abciximab, ticlopidina o cilostazolo
• Almeno 5 giorni dal precedente e nessun concomitante erba di San Giovanni
• Nessun bifosfonato EV durante le prime 8 settimane di terapia con dasatinib