Dasatinib und Vorinostat bei der Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der akzelerierten oder blastischen Phase oder akuter lymphoblastischer Leukämie

KRANKHEITSMERKMALE:

• Diagnose von 1 der folgenden hämatologischen Malignome:

  • Chronische myeloische Leukämie, die eines der folgenden Kriterien erfüllt:

    • In der beschleunigten Phase, definiert durch das Vorhandensein von ≥ 1 der folgenden:

      • Mindestens 15 %, aber < 30 % Blasten im peripheren Blut und/oder Knochenmark
      • Mindestens 30 % Blasten plus Promyelozyten im peripheren Blut oder Knochenmark (vorausgesetzt, dass < 30 % Blasten im Knochenmark vorhanden sind)
      • Mindestens 20 % Basophile im peripheren Blut
      • Thrombozytenzahl < 100.000/mm³ (unabhängig von der Therapie) ODER Thrombozytenzahl > 100.000/mm³ und kein Ansprechen auf die Therapie
      • Zytogenetische Hinweise auf klonale Evolution
      • Zunehmende Milzgröße und zunehmende Leukozytenzahl und kein Ansprechen auf die Therapie

    • In der Blastenphase (Blastenkrise), definiert durch das Vorhandensein von ≥ 1 der folgenden:

      • Mindestens 30 % Blasten im peripheren Blut und/oder Knochenmark
      • Extramedulläre Infiltrate von Leukämiezellen (außer Leber- oder Milzbeteiligung)

  • Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphoblastische Leukämie, die eines der folgenden Kriterien erfüllt:

    • Neu diagnostizierte oder rezidivierende Krankheit
    • Vorher mit Chemotherapie, Stammzelltransplantation oder Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) behandelt
• Keine aktive ZNS-Beteiligung

PATIENTENMERKMALE:

• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Gesamtbilirubin < 2,0-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST und ALT ≤ 2,5 mal ULN
• Serum-Natrium, -Kalium, -Magnesium, -Phosphat und -Kalzium ≥ untere Normgrenze
• Nicht schwanger oder stillend
• Schwangerschaftstest negativ
• Fruchtbare Patientinnen müssen während und für ≥ 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
• Kann orale Medikamente einnehmen
• Keine aktiven posttransplantationsbedingten Infektionen (z. B. Pilz- oder Virusinfektion)
• Keine aktive akute Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) jeglichen Grades
• Keine chronische GVHD (außer leichter Haut-, oraler oder okulärer GVHD, die keine systemische Immunsuppression erfordert)
• Keine andere bösartige Erkrankung, die in den letzten 5 Jahren eine Strahlentherapie oder systemische Behandlung erforderte
• Keine gleichzeitige Erkrankung, die das Toxizitätsrisiko erhöhen könnte, einschließlich Pleura- oder Perikarderguss jeglicher Schwere

• Keine Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Unkontrollierte Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
  • Diagnostiziertes angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
  • Verlängertes QTc-Intervall (d. h. QTc > 450 ms) im Ausgangs-EKG
• Keine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, die vor der Verabreichung von Dasatinib nicht korrigiert werden kann

• Keine Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs, einschließlich einer der folgenden:

  • Diagnostizierte angeborene Blutungsstörung (z. B. von-Willebrand-Krankheit)
  • Erworbene Blutgerinnungsstörung, die innerhalb des letzten Jahres diagnostiziert wurde (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper)
  • Andauernde oder kürzlich aufgetretene (d. h. innerhalb der letzten 3 Monate) signifikante gastrointestinale Blutungen
• Keine Gefangenen oder Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. ansteckenden) Krankheit zwangsweise festgehalten (d. h. unfreiwillig inhaftiert) werden

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

• Siehe Krankheitsmerkmale
• Von vorheriger Therapie erholt

• Keine früheren HDAC-Inhibitoren oder Verbindungen mit HDAC-Inhibitor-ähnlicher Aktivität (z. B. Valproinsäure) als Antitumortherapie

  • Vorherige Valproinsäure zur Behandlung von Krampfanfällen erlaubt, sofern sie nicht innerhalb der letzten 30 Tage gegeben wurde
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation erlaubt
• Mehr als 4 Wochen seit vorheriger Chemotherapie außer TKI (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin)
• Mehr als 2 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie

• Mindestens 7 Tage seit vorheriger und keiner gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten der Kategorie I, von denen allgemein angenommen wird, dass sie ein Risiko haben, Torsades de Pointes zu verursachen, einschließlich einer der folgenden:

  • Chinidin, Procainamid oder Disopyramid
  • Amiodaron, Sotalol, Ibutilid oder Dofetilid
  • Erythromycin oder Clarithromycin
  • Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin oder Pimozid
  • Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Methadon, Arsen, Chloroquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Pentamidin, Sparfloxacin oder Lidoflazin

• Mindestens 7 Tage seit vorheriger und keine gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die die Thrombozytenfunktion direkt und dauerhaft hemmen, einschließlich einer der folgenden:

  • Aspirin oder aspirinhaltige Kombinationen, Clopidogrel oder Dipyridamol
  • Tirofiban, Epoprostenol, Eptifibatid, Cilostazol, Abciximab, Ticlopidin oder Cilostazol
• Mindestens 5 Tage seit vorherigem und kein gleichzeitiges Johanniskraut
• Keine intravenösen Bisphosphonate während der ersten 8 Wochen der Dasatinib-Therapie