Lo studio della sindrome da obesità-ipoventilazione delle caratteristiche cliniche e dei fattori predittivi di risposta al trattamento

IPOTESI:

I pazienti con OHS possono essere caratterizzati e differenziati dai pazienti obesi senza patologia respiratoria associata sulla base di dati clinici, funzionali e metabolici.

Esiste una stretta relazione tra OHS e OSAHS. È importante definire questa relazione in modo più preciso a causa delle sue implicazioni per la terapia.

Non c'è consenso sul miglior metodo ventilatorio per il trattamento dell'OHS. Nel caso di un'associazione tra OSAHS e OHS, l'International Consensus propone l'uso iniziale di CPAP, sulla base di dati empirici. Riteniamo che ci sia un gruppo di pazienti che non rispondono a questo trattamento e che questa risposta sfavorevole possa essere prevista in anticipo.

OBIETTIVI:

• Valutare le caratteristiche cliniche, funzionali e metaboliche del paziente con sindrome da ipoventilazione da obesità (OHS).
• Descrivere la frequenza e le caratteristiche della relazione tra OHS e la sindrome da apnea ostruttiva del sonno e ipopnea (OSAHS).
• Studiare i fattori predittivi della risposta al trattamento con CPAP in pazienti con OHS e OSAHS associato.

METODOLOGIA SETTING DELLO STUDIO: Servizi di Pneumologia ed Endocrinologia presso l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Unità di degenza, Clinica del sonno e Laboratorio di funzionalità respiratoria.

PAZIENTI: Pazienti di un'unità di degenza convenzionale, unità di terapia semi-critica, clinica di endocrinologia, clinica di pneumologia e/o clinica del sonno che soddisfano i seguenti criteri:

• Grado di obesità I-III (Indice di massa corporea, BMI >30 Kg/m2)
• PCO2 diurna stabile >45 mmHg.
• Età < 75 anni
• Assenza di altre malattie parenchimali, respiratorie o neuromuscolari, malattie della parete toracica che possono verificarsi in concomitanza con l'ipoventilazione.
• Assenza di criteri di esclusione.

Criteri di esclusione:

• Disturbi cognitivi che interferiscono con la somministrazione dei questionari clinici.
• Grave comorbidità.
• Rapporto FEV1/FVC < 65% nella spirometria forzata.

GRUPPO DI CONTROLLO:

Parallelamente verranno studiati due gruppi di controllo:

• Un gruppo di pazienti obesi con età, sesso e BMI simili. I soggetti saranno inclusi se la loro pCO2<45 mmHg e se la pulsossimetria notturna e il questionario clinico specifico non sono suggestivi di OSAHS.
• Un gruppo di pazienti obesi con le stesse caratteristiche di cui sopra, ma con diagnosi di OSAHS mediante studio polisonnografico o poligrafico.

VARIABILI DI STUDIO:

• Dati antropometrici e socio-demografici: età, sesso, peso, altezza, BMI, circonferenza vita (sopra la cresta iliaca), diametro del collo. Età di insorgenza dell'obesità e durata del periodo di obesità.
• Questionario clinico generale: storia familiare, storia di episodi di insufficienza respiratoria acuta, fattori di rischio cardiovascolare e comorbilità.
• Valutazione soggettiva del grado di sonnolenza: analizzata utilizzando la scala Epworth (MW Johns, Sleep 1991, 14;540).
• Grado di sonnolenza secondo la definizione dell'American Thoracic Society: classificazione in quattro categorie: assente, lieve, moderata e grave.
• Studio della funzione respiratoria:
• Spirometria forzata e inspirometria. Ciclo F/V massimo eseguito con spirometro datapir 500 (SIBEL, Barcellona), in conformità con le norme e i valori di riferimento del SEPAR (Roca et al. Respiro Med. 1998 marzo;92(3):401-7.
• Volumi polmonari statici. Misurato secondo le norme e i valori di riferimento del SEPAR (Roca et al. Respir Med 1998 marzo;92(3):454-60.
• Gas arteriosi a riposo. Pressioni respiratorie massime (PIMAX, PEMAX): utilizzando il metodo descritto da Morales P. et al (Arch de Bronconeumol 1998; 34: 142-151)
• Polisonnografia convenzionale (PSG). Il PSG verrà eseguito durante un'intera notte utilizzando Siesta, apparecchiature Compumedics, registrando due canali dell'elettroencefalogramma, elettrooculogramma, elettromiogramma dei muscoli del mento, saturazione dell'emoglobina mediante pulsossimetria, flusso oro-nasale mediante termistore, movimenti toracici e addominali, elettrocardiogramma, elettromiogramma tibiale anteriore e posizione del corpo. La stadiazione del sonno sarà manuale, seguendo i criteri classici di Rechschaffen & Kales. Il tempo minimo di registrazione sarà di 6 ore e il tempo totale di sonno minimo sarà di 3 ore.

Definizione di apnea: assenza di flusso per almeno 10 s. Definizione di ipopnea: qualsiasi riduzione del flusso di almeno 10 s, accompagnata da una desaturazione (un notevole calo della saturazione con rapido recupero) e/o un risveglio o un risveglio transitori (definiti secondo i criteri ASDA: Sleep, 1992; 15: 173-184). Definizione di ipoventilazione: periodi prolungati di desaturazione arteriosa non preceduti da episodi di eventi respiratori.

Verranno registrati i seguenti dati: numero di episodi di apnea/ipopnea per ora (IAH), percentuale di tempo in apnea e/o ipopnea, numero di risvegli/ora, efficienza del sonno (tempo di sonno totale/durata della registrazione), percentuale di tempo nelle fasi 1, 2, 3-4 e REM, saturazione iniziale, saturazione media, saturazione minima, tempo con saturazione inferiore al 90% (CT90).

• Determinazione radioimmunologica del livello di leptina sierica, determinazione dell'insulinemia basale, determinazione del TSH, studio dei lipidi (trigliceridi, colesterolo (colesterolo totale, HDL, VDL, LDL, Apo-B)
• Aggiustamento del livello ottimale di CPAP: dopo un secondo studio di polisonnografia convenzionale, il livello ottimale di CPAP sarà aggiustato nei pazienti che presentano un IAH> 15 alla polisonnografia convenzionale.
• Questionario sulla compliance e sugli effetti collaterali del trattamento CPAP/VNI.

PROCEDURA:

Prima fase: saranno inclusi tutti i pazienti dell'unità semicritica, del reparto convenzionale, dell'ambulatorio di pneumologia e della Clinica del sonno che soddisfano i requisiti di accesso. I pazienti reclutati in fase acuta verranno inseriti nel gruppo di pre-inclusione e verranno inclusi definitivamente nello studio una volta che la loro condizione sarà stabile da 6 settimane.

Verrà reclutato un campione di pazienti obesi di controllo (BMI>30 Kg/m2 e pCO2 inferiore a 45 mmHg), che non presentano i criteri di esclusione sopra descritti.

PERIODO DI RECLUTAMENTO: All'inizio del periodo di reclutamento i pazienti saranno informati della natura dello studio e verrà chiesto loro di dare il consenso scritto alla partecipazione. Successivamente, verranno compilati i dati sulle variabili dello studio: dati antropometrici e sociodemografici, questionario clinico generale e specifico, grado di sonnolenza, studio della funzione respiratoria, leptina, insulinemia basale e polisonnografia convenzionale.

Nei pazienti di controllo verrà eseguita la polisonnografia se presentano sintomi clinici suggestivi di OSAHS o ipoventilazione e/o CT 90 > 1% sull'ossimetria notturna ambulatoriale (L. Hernández Plaza et al. Eur Resp J 1996; 9:74S).

Seconda fase: Dopo lo studio polisonnografico verranno definiti due gruppi di popolazione: Gruppo 1: Pazienti OHS: studio polisonnografico indicativo di ipoventilazione senza OSAHS associato.

Gruppo 2: Pazienti con OHS e OSAHS: studio polisonnografico indicativo di ipoventilazione associata a OSAHS: IAH>15, con predominanza di eventi ostruttivi (>50%).

I pazienti del gruppo 1 (pazienti con OHS) inizieranno il trattamento NIV, utilizzando un ventilatore BIPAP in modalità Spont/temporizzata (RF 12) e maschere nasali. I parametri del respiratore verranno regolati durante un pisolino; la pressione espiratoria (EPAP) sarà di almeno 4 cm H2O e la pressione inspiratoria di 10-20 cm H2O, a seconda della tolleranza del paziente. Verrà aggiunto ossigeno fino ad ottenere una saturazione continua tra il 93-95% e al risveglio verrà prelevato un campione di gas.

Nei pazienti del gruppo 2 verrà effettuato uno studio di titolazione CPAP. La pressione verrà regolata sulla base di un nuovo studio polisonnografico. Una volta stabilita la pressione ottimale, verrà eseguita una pulsossimetria notturna e verranno valutati i gas arteriosi al risveglio.

La risposta al trattamento sarà considerata inadeguata e il trattamento CPAP interrotto durante la notte della titolazione se:

• La tolleranza del trattamento da parte dei pazienti è scarsa.
• Non c'è correzione di eventi ostruttivi e/o episodi di ipoventilazione.

In questo caso verrà avviato il trattamento NIV, seguendo la procedura descritta nel gruppo 1.

SEGUITO:

T1: un mese dopo l'inizio del trattamento con CPAP/VNI. Ai pazienti verrà somministrato un questionario per valutare i sintomi clinici, la compliance e gli effetti collaterali del trattamento, l'esame fisico e i gas arteriosi a riposo.

T3: Dopo tre mesi verranno effettuate le stesse misurazioni dell'inizio dello studio, ad eccezione dello studio polisonnografico. Tuttavia, la pulsossimetria e i gas arteriosi verranno eseguiti al risveglio, utilizzando il metodo di trattamento assegnato.

Saranno esclusi tutti i pazienti che presenteranno deterioramento clinico o gasometrico durante il follow-up che richieda un cambio di trattamento.

ANALISI STATISTICA:

Inizialmente, l'analisi univariata sarà eseguita sulle variabili registrate nei pazienti e nei gruppi di controllo. I risultati delle variabili categoriali saranno espressi in percentuale e quelli delle variabili continue come media + deviazione standard, come mediana o range a seconda della forma della loro distribuzione. I gruppi saranno confrontati con il testo del chi-quadrato o attraverso il confronto delle medie come richiesto. Successivamente, le variabili per le quali si trovano relazioni e quelle ritenute clinicamente importanti saranno incluse nel modello di regressione logistica multivariata al fine di determinare un modello predittivo della presenza di ipercapnia.

Nella seconda fase dello studio, su un periodo di 12 settimane, i punteggi di base e finali delle variabili saranno confrontati utilizzando il test statistico più adatto. Un valore p < 0,05 sarà considerato significativo.

La stessa analisi sarà condotta per valutare la relazione tra le diverse variabili e la presenza di OSAHS.