Die Adipositas-Hypoventilations-Syndrom-Studie zu klinischen Merkmalen und prädiktiven Faktoren des Ansprechens auf die Behandlung

HYPOTHESE:

Patienten mit OHS können auf der Grundlage klinischer, funktioneller und metabolischer Daten charakterisiert und von adipösen Patienten ohne assoziierte respiratorische Pathologie unterschieden werden.

Zwischen OHS und OSAHS besteht eine enge Beziehung. Wegen der Implikationen für die Therapie ist es wichtig, diesen Zusammenhang genauer zu definieren.

Es gibt keinen Konsens über die beste Beatmungsmethode zur Behandlung von OHS. Im Falle einer Assoziation zwischen OSAHS und OHS schlägt der internationale Konsens basierend auf empirischen Daten die anfängliche Verwendung von CPAP vor. Wir glauben, dass es eine Gruppe von Patienten gibt, die auf diese Behandlung nicht ansprechen, und dass dieses ungünstige Ansprechen im Voraus vorhergesagt werden kann.

ZIELE:

• Zur Beurteilung der klinischen, funktionellen und metabolischen Merkmale des Patienten mit Adipositas-Hypoventilationssyndrom (OHS).
• Beschreibung der Häufigkeit und Merkmale der Beziehung zwischen OHS und dem obstruktiven Schlafapnoe-Hypopnoe-Syndrom (OSAHS).
• Es sollten die prädiktiven Faktoren des Ansprechens auf die Behandlung mit CPAP bei Patienten mit OHS und assoziiertem OSAHS untersucht werden.

METHODIK STUDIENEINRICHTUNG: Pneumologische und endokrinologische Dienste am Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Krankenhausstation, Schlafklinik und Lungenfunktionslabor.

PATIENTEN: Patienten aus einer konventionellen Krankenhausstation, einer Intensivstation, einer Klinik für Endokrinologie, einer Klinik für Pneumologie und/oder einer Schlafklinik, die die folgenden Kriterien erfüllen:

• Adipositas Grad I-III (Body-Mass-Index, BMI >30 kg/m2)
• Stabiler PCO2 tagsüber >45 mmHg.
• Alter < 75 Jahre
• Fehlen anderer parenchymaler, respiratorischer oder neuromuskulärer Erkrankungen, Erkrankungen der Brustwand, die gleichzeitig mit Hypoventilation auftreten können.
• Fehlen von Ausschlusskriterien.

Ausschlusskriterien:

• Kognitive Störungen, die die Verwaltung der klinischen Fragebögen beeinträchtigen.
• Schwere Komorbidität.
• FEV1/FVC-Quotient < 65 % in der forcierten Spirometrie.

KONTROLLGRUPPE:

Parallel werden zwei Kontrollgruppen untersucht:

• Eine Gruppe adipöser Patienten mit ähnlichem Alter, Geschlecht und BMI. Probanden werden eingeschlossen, wenn ihr pCO2 < 45 mmHg ist und wenn die nächtliche Pulsoximetrie und der spezifische klinische Fragebogen nicht auf OSAHS hindeuten.
• Eine Gruppe adipöser Patienten mit den gleichen Merkmalen wie oben, jedoch mit Diagnose von OSAHS durch Polysomnograph- oder Polygraph-Studie.

STUDIENVARIABLEN:

• Anthropometrische und soziodemografische Daten: Alter, Geschlecht, Gewicht, Größe, BMI, Taillenumfang (oberhalb des Beckenkamms), Halsdurchmesser. Alter des Beginns der Adipositas und Dauer der Adipositas.
• Allgemeiner klinischer Fragebogen: Familienanamnese, Vorgeschichte von Episoden akuter respiratorischer Insuffizienz, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Komorbidität.
• Subjektive Einschätzung des Schläfrigkeitsgrads: Auswertung anhand der Epworth-Skala (MW Johns, Sleep 1991, 14;540).
• Grad der Schläfrigkeit nach Definition der American Thoracic Society: Einteilung in vier Kategorien: abwesend, leicht, mäßig und schwer.
• Untersuchung der Atmungsfunktion:
• Forcierte Spirometrie und Inspirometrie. Maximale F/V-Schleife durchgeführt mit datapir 500 Spirometer (SIBEL, Barcelona), in Übereinstimmung mit den Normen und Referenzwerten des SEPAR (Roca et al. Atmung Med. 1998 März;92(3):401-7.
• Statische Lungenvolumina. Gemessen nach den Normen und Referenzwerten des SEPAR (Roca et al. Respir Med 1998 März;92(3):454-60.
• Arterielle Gase in Ruhe. Maximale Atemdrücke (PIMAX, PEMAX): nach der von Morales P. et al. (Arch de Bronconneumol 1998; 34: 142-151) beschriebenen Methode
• Konventionelle Polysomnographie (PSG). PSG wird während einer ganzen Nacht mit Siesta, Compumedics-Geräten durchgeführt, wobei zwei Kanäle des Elektroenzephalogramms, Elektrookulogramms, Elektromyogramms der Kinnmuskeln, Hämoglobinsättigung durch Pulsoximetrie, oronasaler Fluss mittels Thermistor, Thorax- und Abdominalbewegungen, Elektrokardiogramm aufgezeichnet werden, Elektromyogramm der vorderen Tibia und Körperposition. Die Schlafstaffelung erfolgt manuell nach den klassischen Kriterien von Rechschaffen & Kales. Die minimale Aufnahmezeit beträgt 6 Stunden und die Gesamtzeit des minimalen Schlafs 3 Stunden.

Definition Apnoe: Ausbleiben des Flusses für mindestens 10 s. Definition von Hypopnoe: jede Minderung des Blutflusses von mindestens 10 s, begleitet von einer Entsättigung (ein merklicher Abfall der Sättigung mit schneller Erholung) und/oder vorübergehendem Aufwachen oder Erwachen (definiert nach den ASDA-Kriterien: Schlaf, 1992; 15: 173-184). Definition von Hypoventilation: Längere Perioden arterieller Entsättigung, denen keine Episoden respiratorischer Ereignisse vorausgehen.

Die folgenden Daten werden aufgezeichnet: Anzahl der Apnoe-/Hypopnoe-Episoden pro Stunde (IAH), Prozentsatz der Zeit in Apnoe und/oder Hypopnoe, Anzahl der Arousals/Stunde, Schlafeffizienz (Gesamtschlafzeit/Aufzeichnungsdauer), Prozentsatz der Zeit in den Phasen 1, 2, 3-4 und REM, anfängliche Sättigung, mittlere Sättigung, minimale Sättigung, Zeit mit Sättigung unter 90 % (CT90).

• Radioimmunoassay-Bestimmung des Leptinspiegels im Serum, Bestimmung der Baseline-Insulinämie, Bestimmung von TSH, Lipiduntersuchung (Triglyceride, Cholesterin (Gesamtcholesterin, HDL, VDL, LDL, Apo-B)
• Anpassung des optimalen CPAP-Niveaus: Nach einer zweiten konventionellen Polysomnographie-Studie wird das optimale CPAP-Niveau bei den Patienten angepasst, die bei konventioneller Polysomnographie eine IAH >15 aufweisen.
• Fragebogen zu Compliance und Nebenwirkungen der CPAP/VNI-Behandlung.

VERFAHREN:

Erste Phase: Alle Patientinnen und Patienten der semikritischen Station, der konventionellen Station, der pneumologischen Ambulanz und der Schlafklinik, die die Zugangsvoraussetzungen erfüllen, werden aufgenommen. Patienten, die in der Akutphase rekrutiert werden, werden in die Voreinschlussgruppe aufgenommen und nach 6-wöchiger Stabilisierung ihres Zustands endgültig in die Studie aufgenommen.

Eine Stichprobe adipöser Kontrollpatienten (BMI > 30 kg/m2 und pCO2 unter 45 mmHg), die die oben beschriebenen Ausschlusskriterien nicht aufweisen, wird rekrutiert.

REKRUTIERUNGSZEITRAUM: Zu Beginn des Rekrutierungszeitraums werden die Patienten über die Art der Studie informiert und um eine schriftliche Zustimmung zur Teilnahme gebeten. Dann werden die Daten zu den Studienvariablen zusammengestellt: anthropometrische und soziodemografische Daten, allgemeiner und spezifischer klinischer Fragebogen, Grad der Schläfrigkeit, Untersuchung der Atmungsfunktion, Leptin, Baseline-Insulinämie und konventionelle Polysomnographie.

Bei den Kontrollpatienten wird eine Polysomnographie durchgeführt, wenn sie klinische Symptome aufweisen, die auf OSAHS oder Hypoventilation hindeuten, und/oder CT 90 > 1 % bei der nächtlichen ambulanten Oximetrie (L. Hernández Plaza et al. Eur Resp J 1996; 9:74S).

Zweite Phase: Nach der polysomnografischen Studie werden zwei Bevölkerungsgruppen definiert: Gruppe 1: OHS-Patienten: polysomnografische Studie, die auf eine Hypoventilation ohne assoziiertes OSAHS hindeutet.

Gruppe 2: Patienten mit OHS und OSAHS: Polysomnographische Studie, die auf Hypoventilation im Zusammenhang mit OSAHS hindeutet: IAH > 15, mit überwiegend obstruktiven Ereignissen (> 50 %).

Patienten in Gruppe 1 (Patienten mit OHS) beginnen mit der NIV-Behandlung unter Verwendung eines BIPAP-Beatmungsgeräts im spontanen/zeitgesteuerten Modus (RF 12) und Nasenmasken. Die Parameter des Beatmungsgeräts werden während eines Nickerchens angepasst; der Exspirationsdruck (EPAP) beträgt mindestens 4 cm H2O und der Inspirationsdruck 10–20 cm H2O, je nach Verträglichkeit des Patienten. Sauerstoff wird hinzugefügt, bis eine kontinuierliche Sättigung zwischen 93 und 95 % erreicht ist, und eine Gasprobe wird beim Aufwachen entnommen.

Bei Patienten der Gruppe 2 wird eine CPAP-Titrationsstudie durchgeführt. Der Druck wird auf der Grundlage einer neuen polysomnographischen Studie angepasst. Sobald der optimale Druck eingestellt ist, wird eine nächtliche Pulsoximetrie durchgeführt und die arteriellen Gase beim Aufwachen beurteilt.

Das Ansprechen auf die Behandlung wird als unzureichend betrachtet und die CPAP-Behandlung wird in der Nacht der Titration abgebrochen, wenn:

• Die Verträglichkeit der Behandlung durch die Patienten ist schlecht.
• Obstruktive Ereignisse und/oder Hypoventilationsepisoden werden nicht korrigiert.

In diesem Fall wird eine NIV-Behandlung gemäß dem in Gruppe 1 beschriebenen Verfahren eingeleitet.

NACHVERFOLGEN:

T1: Ein Monat nach Beginn der Behandlung mit CPAP/VNI. Den Patienten wird ein Fragebogen zur Beurteilung der klinischen Symptome, der Compliance und der Nebenwirkungen der Behandlung, der körperlichen Untersuchung und der arteriellen Gase in Ruhe verabreicht.

T3: Nach drei Monaten werden die gleichen Messungen wie zu Beginn der Studie durchgeführt, mit Ausnahme der polysomnographischen Studie. Dennoch werden Pulsoximetrie und arterielle Gase nach dem Aufwachen mit der zugewiesenen Behandlungsmethode durchgeführt.

Alle Patienten, die während der Nachsorge eine klinische oder gasometrische Verschlechterung aufweisen, die eine Änderung der Behandlung erfordert, werden ausgeschlossen.

STATISTISCHE ANALYSE:

Zunächst wird eine univariate Analyse der in den Patienten- und Kontrollgruppen erfassten Variablen durchgeführt. Die Ergebnisse der kategorialen Variablen werden in Prozent und die der kontinuierlichen Variablen als Mittelwert + Standardabweichung, als Median oder Spannweite je nach Form ihrer Verteilung ausgedrückt. Gruppen werden je nach Bedarf mit dem Chi-Quadrat-Text oder durch Mittelwertvergleich verglichen. Anschließend werden die Variablen, für die Beziehungen gefunden werden und die als klinisch wichtig erachtet werden, in das multivariate logistische Regressionsmodell aufgenommen, um ein Vorhersagemodell für das Vorhandensein von Hyperkapnie zu bestimmen.

In der zweiten Phase der Studie werden über einen Zeitraum von 12 Wochen die Basis- und Endwerte der Variablen mit dem am besten geeigneten statistischen Test verglichen. Ein p-Wert < 0,05 wird als signifikant betrachtet.

Dieselbe Analyse wird durchgeführt, um die Beziehung zwischen den verschiedenen Variablen und dem Vorhandensein von OSAHS zu bewerten.