Studie klinických charakteristik a prediktivních faktorů odpovědi na léčbu obezita-hypoventilační syndrom

HYPOTÉZA:

Pacienti s OHS mohou být charakterizováni a odlišeni od obézních pacientů bez související respirační patologie na základě klinických, funkčních a metabolických dat.

Mezi BOZP a OSAHS existuje úzký vztah. Je důležité přesněji definovat tento vztah kvůli jeho důsledkům pro terapii.

Neexistuje jednotný názor na nejlepší ventilační metodu pro léčbu BOZP. V případě spojení mezi OSAHS a BOZP navrhuje Mezinárodní konsensus počáteční použití CPAP na základě empirických údajů. Domníváme se, že existuje skupina pacientů, kteří na tuto léčbu nereagují a že tuto nepříznivou odpověď lze předem předvídat.

CÍLE:

• Zhodnotit klinické, funkční a metabolické charakteristiky pacienta s obézní hypoventilačním syndromem (OHS).
• Popsat frekvenci a charakteristiku vztahu mezi OHS a obstrukčním syndromem spánkové apnoe hypopnoe (OSAHS).
• Studovat prediktivní faktory odpovědi na léčbu CPAP u pacientů s OHS a přidruženou OSAHS.

METODIKA STUDIE: Pneumologické a endokrinologické služby v nemocnici de la Santa Creu i Sant Pau. Hospitalizační jednotka, Spánková klinika a Laboratoř funkce plic.

PACIENTI: Pacienti z klasické hospitalizace, semikritické péče, endokrinologické kliniky, pneumologické kliniky a/nebo spánkové kliniky splňující následující kritéria:

• Stupeň obezity I-III (Body mass index, BMI >30 Kg/m2)
• Stabilní denní PCO2 >45 mmHg.
• Věk < 75 let
• Absence jiných parenchymálních, respiračních nebo nervosvalových onemocnění, onemocnění hrudní stěny, která se mohou vyskytovat současně s hypoventilací.
• Absence vylučovacích kritérií.

Kritéria vyloučení:

• Kognitivní poruchy, které narušují podávání klinických dotazníků.
• Závažná komorbidita.
• Poměr FEV1/FVC < 65 % ve forsírované spirometrii.

KONTROLNÍ SKUPINA:

Paralelně budou studovány dvě kontrolní skupiny:

• Skupina obézních pacientů podobného věku, pohlaví a BMI. Subjekty budou zařazeny, pokud jejich pCO2 < 45 mmHg a pokud noční pulzní oxymetrie a specifický klinický dotazník nenaznačují OSAHS.
• Skupina obézních pacientů se stejnými charakteristikami jako výše, ale s diagnózou OSAHS pomocí polysomnografické nebo polygrafické studie.

STUDIJNÍ PROMĚNNÉ:

• Antropometrické a sociodemografické údaje: věk, pohlaví, váha, výška, BMI, obvod pasu (nad hřebenem kyčelní kosti), průměr krku. Věk vzniku obezity a délka období obezity.
• Obecný klinický dotazník: rodinná anamnéza, anamnéza epizod akutní respirační insuficience, kardiovaskulární rizikové faktory a komorbidita.
• Subjektivní hodnocení stupně ospalosti: analyzováno pomocí Epworthovy škály (MW Johns, Sleep 1991, 14;540).
• Stupeň ospalosti podle definice American Thoracic Society: klasifikace do čtyř kategorií: nepřítomná, mírná, střední a vážná.
• Studium respiračních funkcí:
• Nucená spirometrie a inspirometrie. Maximální F/V smyčka byla provedena pomocí spirometru datapir 500 (SIBEL, Barcelona), v souladu s normami a referenčními hodnotami SEPAR (Roca et al. Respir Med. 1998 březen;92(3):401-7.
• Statické objemy plic. Měřeno v souladu s normami a referenčními hodnotami SEPAR (Roca et al. Respir Med 1998 březen;92(3):454-60.
• Arteriální plyny v klidu. Maximální respirační tlaky (PIMAX, PEMAX): za použití metody popsané Moralesem P. et al (Arch de Bronconeumol 1998; 34: 142-151)
• Konvenční polysomnografie (PSG). PSG bude prováděno během celé noci na zařízení Siesta, Compumedics, záznam dvou kanálů elektroencefalogramu, elektrookulogramu, elektromyogramu svalů brady, saturace hemoglobinu pulzní oxymetrií, oro-nazální proudění pomocí termistoru, pohyby hrudníku a břicha, elektrokardiogram, přední elektromyogram tibie a polohu těla. Spánek bude manuální, podle klasických kritérií Rechschaffen & Kales. Minimální doba záznamu bude 6 hodin a celková doba minimálního spánku 3 hodiny.

Definice apnoe: absence průtoku po dobu alespoň 10 sekund. Definice hypopnea: jakékoli snížení průtoku alespoň na 10 s, doprovázené desaturací (znatelný pokles saturace s rychlým zotavením) a/nebo přechodným probuzením nebo vzrušením (definováno podle kritérií ASDA: Sleep, 1992; 15: 173-184). Definice hypoventilace: Prodloužená období arteriální desaturace, kterým nepředcházejí epizody respiračních příhod.

Budou zaznamenány následující údaje: počet epizod apnoe/hypopnoe za hodinu (IAH), procento času v apnoe a/nebo hypopnoe, počet probuzení/hodinu, účinnost spánku (celková doba spánku / délka záznamu), procento času ve fázích 1, 2, 3-4 a REM počáteční saturace, střední saturace, minimální saturace, doba se saturací pod 90 % (CT90).

• Radioimunoanalýza stanovení hladiny leptinu v séru, stanovení výchozí inzulinémie, stanovení TSH, studie lipidů (triglyceridy, cholesterol (celkový cholesterol, HDL, VDL, LDL, Apo-B)
• Úprava optimální hladiny CPAP: po druhé konvenční polysomnografické studii bude u pacientů s IAH >15 na konvenční polysomnografii upravena optimální hladina CPAP.
• Dotazník o compliance a vedlejších účincích léčby CPAP/VNI.

POSTUP:

První fáze: Zařazeni budou všichni pacienti ze semikritické jednotky, konvenčního oddělení, pneumologické ambulance a Spánkové kliniky, kteří splňují vstupní požadavky. Pacienti přijatí v akutní fázi budou zařazeni do skupiny před zařazením a budou definitivně zařazeni do studie, jakmile bude jejich stav stabilní po dobu 6 týdnů.

Bude vybrán vzorek obézních kontrolních pacientů (BMI>30 kg/m2 a pCO2 pod 45 mmHg), kteří nesplňují výše popsaná vylučovací kritéria.

OBDOBÍ NÁBORU: Na začátku období náboru budou pacienti informováni o povaze studie a budou požádáni, aby dali písemný souhlas s účastí. Následně budou sestavena data o studijních proměnných: antropometrická a sociodemografická data, obecný a specifický klinický dotazník, stupeň ospalosti, studie respiračních funkcí, leptin, výchozí inzulinémie a konvenční polysomnografie.

U kontrolních pacientů bude polysomnografie provedena, pokud mají klinické příznaky naznačující OSAHS nebo hypoventilaci a/nebo CT 90 > 1 % na noční ambulantní oxymetrii (L. Hernandez Plaza a kol. Eur Resp J 1996; 9:74 S).

Druhá fáze: Po polysomnografické studii budou definovány dvě populační skupiny: Skupina 1: Pacienti s OHS: polysomnografická studie naznačující hypoventilaci bez přidružené OSAHS.

Skupina 2: Pacienti s OHS a OSAHS: polysomnografická studie naznačující hypoventilaci spojenou s OSAHS: IAH>15, s převahou obstrukčních příhod (>50 %).

Pacienti ve skupině 1 (pacienti s OHS) zahájí léčbu NIV pomocí ventilátoru BIPAP ve spontánním/časovaném režimu (RF 12) a nosních masek. Parametry respirátoru se upraví během spánku; exspirační tlak (EPAP) bude minimálně 4 cm H2O a inspirační tlak 10-20 cm H2O v závislosti na toleranci pacienta. Kyslík bude přidáván, dokud se nedosáhne kontinuální saturace mezi 93-95%, a vzorek plynu bude odebrán při probuzení.

U pacientů ve skupině 2 bude provedena titrační studie CPAP. Tlak bude upraven na základě nové polysomnografické studie. Jakmile se ustaví optimální tlak, provede se noční pulzní oxymetrie a po probuzení se stanoví arteriální plyny.

Odpověď na léčbu bude považována za nedostatečnou a léčba CPAP bude přerušena během noci titrace, pokud:

• Tolerance léčby pacienty je špatná.
• Nedochází k žádné korekci obstrukčních příhod a/nebo epizod hypoventilace.

V tomto případě bude zahájena léčba NIV podle postupu popsaného ve skupině 1.

NÁSLEDOVAT:

T1: Jeden měsíc po zahájení léčby CPAP/VNI. Pacientům bude podán dotazník hodnotící klinické příznaky, komplianci a vedlejší účinky léčby, fyzikální vyšetření a arteriální plyny v klidu.

T3: Po třech měsících budou provedena stejná měření jako na začátku studie, s výjimkou polysomnografické studie. Nicméně pulzní oxymetrie a arteriální plyny budou prováděny při probuzení pomocí přidělené léčebné metody.

Všichni pacienti, u kterých se během sledování projeví klinické nebo gasometrické zhoršení vyžadující změnu léčby, budou vyloučeni.

STATISTICKÁ ANALÝZA:

Zpočátku bude provedena jednorozměrná analýza proměnných zaznamenaných u pacientů a kontrolních skupin. Výsledky kategoriálních proměnných budou vyjádřeny v procentech a výsledky spojitých proměnných jako průměr + směrodatná odchylka, jako medián nebo rozmezí v závislosti na formě jejich rozdělení. Skupiny budou porovnány s textem chí-kvadrát nebo podle potřeby srovnáním prostředků. Následně budou proměnné, pro které byly nalezeny vztahy, a ty, které jsou považovány za klinicky důležité, zahrnuty do multivariačního logistického regresního modelu za účelem stanovení prediktivního modelu přítomnosti hyperkapnie.

Ve druhé fázi studie, po dobu 12 týdnů, bude pomocí nejvhodnějšího statistického testu porovnáno výchozí a konečné skóre proměnných. Hodnota p < 0,05 bude považována za významnou.

Stejná analýza bude provedena za účelem vyhodnocení vztahu mezi různými proměnnými a přítomností OSAHS.