Eltrombopag per l'anemia aplastica moderata

L'anemia aplastica moderata (MAA) è una malattia del sangue che può essere efficacemente trattata con regimi farmacologici immunosoppressivi. Tuttavia, un numero significativo di pazienti presenta citopenie persistenti. Attualmente, il trattamento di questi pazienti consiste in trasfusioni regolari, che sono costose, scomode e associate a gravi effetti collaterali legati al sovraccarico di ferro, o citochine come l'eritropoietina o il G-CSF, che sono costose e non efficaci in molti pazienti.

La trombopoietina (TPO) è una proteina prodotta dall'organismo che è importante per la normale produzione di piastrine da parte del midollo osseo. Il TPO potrebbe anche essere in grado di stimolare le cellule staminali del midollo osseo a produrre globuli rossi e globuli bianchi. Il TPO non può essere somministrato per via orale e, in alternativa, è stato progettato un farmaco, eltrombopag, che agisce allo stesso modo del TPO ma è stabile e attivo se somministrato per via orale. Eltrombopag ha dimostrato di aumentare in modo sicuro il numero di piastrine in volontari sani e in pazienti con porpora trombocitopenica immunitaria cronica (ITP). Recentemente ha ottenuto l'approvazione accelerata dalla FDA il 20 novembre 2008 per il trattamento di pazienti con porpora trombocitopenica immunitaria cronica (ITP) che hanno avuto una risposta insufficiente alle terapie standard.

In precedenza abbiamo mostrato risultati incoraggianti quando eltrombopag è usato per trattare pazienti con grave anemia aplastica, con alcuni pazienti che rispondono con aumenti di piastrine, globuli rossi e globuli bianchi. Dati questi incoraggianti primi risultati preliminari nel nostro studio clinico che utilizza eltrombopag nell'anemia aplastica grave (SAA), e la bassa tossicità e la facilità di somministrazione di questo farmaco, proponiamo ora uno studio pilota di fase II non randomizzato di eltrombopag in pazienti con anemia aplastica moderata con trombocitopenia o anemia clinicamente significativa. I pazienti con MAA possono non raggiungere i criteri per SAA, ma ciò nonostante possono essere dipendenti dalle trasfusioni o avere sintomi significativi di citopenie. Ipotizziamo che i pazienti con MAA rispetto all'ASA possano avere una migliore possibilità di risposta, a causa della migliore funzione midollare residua nei pazienti con MAA rispetto all'ASA.

I pazienti idonei possono avere MAA trattati o non trattati, nonché conteggi che soddisfano i criteri per MAA a seguito di una risposta parziale al trattamento con immunosoppressione per SAA. Includeremo anche pazienti con insufficienza midollare e citopenia unilineare. La risposta al trattamento per la discendenza piastrinica è definita come aumento della conta piastrinica a 20.000/microL al di sopra del basale a 16-20 settimane o assenza di trasfusioni piastriniche per un periodo maggiore o uguale a 8 settimane nei pazienti trasfusionali. Per i pazienti con anemia (emoglobina non trasfusa inferiore o uguale a 8,5 g/dL), una risposta al trattamento sarà un aumento di Hb maggiore o uguale a 1,5 g/dL a quattro mesi, misurata su almeno 2 misurazioni seriali e sostenute per 1 mese o più senza supporto trasfusionale OPPURE per pazienti dipendenti da trasfusioni, riduzione delle unità di RCC trasfuse del 50%/8 settimane rispetto al numero di trasfusioni prima del trattamento nelle 8 settimane precedenti o indipendenza trasfusionale (nessuna trasfusione per un periodo maggiore o uguale a 8 settimane). I soggetti con evidenza di una risposta clinica in qualsiasi lignaggio a 16 settimane ma che non soddisfano ancora i criteri di risposta dell'endpoint primario completo e che tollerano il trattamento sperimentale, possono ricevere ulteriori 4 settimane di eltrombopag ed essere rivalutati dopo 20 settimane. A quel punto, se soddisfano i criteri di risposta dell'endpoint primario, saranno idonei a partecipare alla parte di accesso esteso dello studio. Se non soddisfano i criteri di risposta dell'endpoint primario, eltrombopag verrà interrotto.

L'obiettivo primario è valutare la sicurezza e l'efficacia dell'agonista del recettore della trombopoietina orale (agonista TPO-R) eltrombopag in pazienti con anemia aplastica moderata o pazienti con insufficienza midollare e citopenia unilineare. Gli obiettivi secondari includono l'analisi dell'incidenza e della gravità del sanguinamento, dell'evoluzione clonale in EPN, della popolazione cromosomica clonale nel midollo osseo, della mielodisplasia per morfologia o della leucemia acuta e dell'impatto sulla qualità della vita.